內皮微粒與冠心病關系的研究進展

孫敏潔，周靜綜述 高峰審校

(延安市延安大學附屬醫院心內科三病區，陜西 延安 716000)

內皮微粒與冠心病關系的研究進展

孫敏潔，周靜綜述 高峰審校

(延安市延安大學附屬醫院心內科三病區，陜西 延安 716000)

內皮微粒(EMPs)是內皮細胞在各種病理因素刺激下產生的亞微米級顆粒，在多種疾病，尤其是心血管疾病狀態下升高明顯，可以反映內皮功能。近來研究發現EMPs具有各種生物活性，并以血栓形成、炎癥、免疫反應及細胞內信號轉導等形式參與冠心病(Coronary heart disease，CHD)的發生過程。目前EMPs作為診斷CHD的新方法，還可用于檢測CHD的治療效果，成為CHD的治療靶點。

內皮微粒；冠心病；診斷；治療

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是指冠狀動脈發生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，簡稱冠心病CHD。對于動脈粥樣硬化(AS)發病機制曾有過脂質浸潤、血栓形成、平滑肌細胞克隆等多種學說。從20世紀90年代開始，“內皮損傷反應學說”逐漸成為AS的主流學說，該學說認為，血管內皮功能障礙是嚴重AS血管結構功能損傷的發病基礎。而EMPs是內皮細胞在各種病理因素刺激下產生的亞微米級顆粒，可作為內皮功能檢測的指標[1]，逐漸受到醫學界的關注，尤其是在心血管疾病領域。因此，研究其在CHD的發生發展以及診斷治療中作用，有重要意義。

1 EMPs的形成

EMPs是內皮細胞在新陳代謝、激活或凋亡時釋放的一種直徑為0.1～1μm的小囊泡，它包含了組成前體細胞特有的成分，尤其是細胞膜結構。人們發現通過多種因素可促使EMPs的產生，如細菌脂多糖、凝血酶、纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)、白細胞介素-1 (IL-1)、血管緊張Ⅱ(AngⅡ)、活性氧族(H2O2)、C反應蛋白(CRP)、喜樹堿、尿素、絲裂霉素、聚集的低密度脂蛋白、人參皂苷Rb1、雌激素、低剪切力等。EMPs的形成機制是由內皮細胞的激活或凋亡啟動，二者產生的過程截然不同，激活產生EMPs與Ca2+瀑布式釋放介導的細胞膜重塑有關，凋亡產生EMPs與依賴ROCK-1激活、細胞膜出芽有關，這種不同導致EMPs的性質和數量都是有明顯區別的[2]。

2 EMPs的表面標志物及其測定方法

EMPs可攜帶母體細胞的膜受體而表達相應受體表型，如CD31、CD144、CD51、CD54、CD106、CD146、CD105、CD62E和Annexin V等表面抗原，這些表面抗原可以作為內皮細胞損傷的標記，顯示EMPs，反映內皮功能障礙。但不同的EMPs表型在不同疾病狀態下表現不同的臨床意義，如CD62E+EMPs參與高血壓病的發生發展[3]，CD105+EMPs在血管的發生修復及左心室充盈壓的調節方面有重要的作用，CD144+和Annexin V+EMPs在合并缺血性心臟病的血液透析患者體內明顯升高等。CD31、CD146和CD51陽性的EMPs是CHD發病中常見的標志物。對于血漿中EMPs含量的測定因其特異性標記物種類繁多且可供參考的EMPs測定方法有限，目前僅有兩種測量方法常用，即酶聯免疫吸附實驗和流式細胞術[4]，前者可對微粒進行定性、定量分析，后者簡便且相對精確，目前較為常用。

3 EMPs在心血管疾病中的生物學效用

EMPs的生物學活性與心血管疾病的發生、發展息息相關。心血管疾病被稱為“富貴病”的“三高癥”。EMPs參與高血壓、高血糖、高血脂等致心血管疾病的病理過程，發生的共同機制如下：在炎癥形成過程中，單核細胞和中性粒細胞通過配體黏附到內皮細胞表面，是炎癥發生過程中的第一步。實驗證明，含有CD54黏附分子的EMPs可促使單核細胞穿越內皮細胞間隙釋放炎癥介質。在調節血液凝固方面，TF+EMPs具有促凝作用，可作為血栓危險因素的標志，vWF+EMPs可促進血小板聚集及與內皮細胞的黏附，CD54+/CD106+EMPs還可以與血小板上的CD4α和CD42α結合，激活血小板，引發血栓形成[5]；另外，EMPs還表達內皮細胞蛋白C受體，凝血酶可激活其上的APC，發揮較弱的抗凝作用。在病理條件下高濃度的EMPs有導致血管損傷、加重血管內皮功能障礙的作用[6]。此外，EMPs還具有調節免疫[7]、激活腎素-血管緊張素系統(RAS)[8]等功能。這些都對心血管疾病的發生起重要的作用。

4 EMPs與CHD發生

AS是CHD的病理基礎，冠狀動脈粥樣硬化與血栓形成、炎癥、免疫反應等密切相關[9-10]。內皮細胞的功能失常和炎性反應與AS緊密相連，不穩定粥樣斑塊破裂和血栓形成可導致急性冠脈綜合征。EMPs能以EMPs-組織因子聚合物、EMPs-血小板聚合物、EMPs-血管假性血友病因子聚合物等參與CHD的血栓形成。炎性反應啟動后可導致多種黏附分子表達、炎性因子和生長因子分泌，促使EMPs的形成；相反，如前所述，EMPs也具有促進炎癥反應的作用，進一步損傷血管內皮細胞，二者互為因果惡性循環促進CHD的發生發展。此外，EMPs還可通過調控輔助性T淋巴細胞的分化和功能，參與AS形成過程[11-12]。心肌梗死(Myocardial infarction，MI)患者血中的EMPs可損害內皮細胞一氧化氮(NO)信號轉導通路，NO合酶-L-精氨酸系統的完整性決定內皮細胞的舒張功能，降低NO生物利用度、改變內皮NO合酶作用以及切斷NO信號轉導通路，可阻斷NO通過四氫生物喋吟途徑對EMPs釋放的抑制作用，是導致內皮細胞功能障礙的主要原因之一[13]，應用NO合酶抑制劑L-NAME可減輕EMPs的血管損傷作用，印證了CHD的“內皮損傷反應學說”。

5 EMPs與CHD診斷及治療

國外將EMPs作為CHD的標志用于實驗室研究和臨床應用已有數年，研究顯示MI患者EMPs水平明顯增加[14]，且與冠脈缺血缺氧及炎癥反應的嚴重程度相關。對CHD進行組內對比性研究，發現血漿中CD31+EMPs水平在CHD各臨床亞型中升高水平明顯不同，由低到高依次是：穩定型心絞痛(Stable angina，SA)＜不穩定型心絞痛＜MI，且MI復發患者CD31+EMPs顯著低于MI首發者。國外研究還證實了EMPs直接來自冠狀動脈斑塊的部位[15]。早期研究已發現CHD患者血漿EMPs水平和冠狀動脈造影病變程度存在相關性，即患者血漿EMPs的升高水平與復雜病變、血栓病變、偏心斑塊Ⅱ型病變等高危因素關系密切；還發現EMPs與冠狀動脈病變位置也存在相關性，合并前降支(LAD)等多處血管病變的患者，血漿EMPs水平較單一LAD病變的患者偏低，EMPs在單純右冠脈、左旋支等病變的水平也明顯低于單一LAD病變的水平。國外研究還發現，冠脈重度狹窄比輕、中度狹窄的患者EMPs水平低。以上事實表明，EMPs可用于CHD的定性診斷，而且理論上可以像心肌損傷標志物一樣作為冠脈造影技術的補充。除此之外，在CHD患者的健康后代中，EMPs對評估他們可能患有CHD的風險也有重要的指導意義[16]。

EMPs作為CHD的治療靶點，研究發現他汀類藥物，如氟伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀等均可使CHD患者血中的EMPs減少，依折麥布也有此作用[17]。在預防治療CHD中，乙酰水楊酸是除他汀類藥物和體育鍛煉之外，第三個基本降低EMPs的治療藥物。也有實驗發現Rho因子抑制劑Y-27632可通過抑制AngⅡ而減少EMPs的形成[8]。應用NADPH氧化酶抑制劑Apocynini及黃連素可逆轉EMPs造成的內皮細胞功能障礙[18]。vWF抑制劑ALX-0081也能減少血中EMPs的含量，提高SA患者的血管內皮功能[19]，還有上述提到的NO合酶抑制劑L-NAME。高血壓、代謝綜合征、糖尿病等作為CHD的危險因素，氯沙坦或聯合服用辛伐他汀、吡格列酮、維生素C在分別治療這三者時，循環內EMPs的含量亦顯著減少[20]，這無疑對CHD的治療也有幫助。研究證實EMPs的形成與Ca2+有關，因此Ca2+拮抗劑對EMPs可能有一定的抑制作用，但目前還沒有相關研究。

EMPs在CHD的發生發展中既具有參與炎癥炎反應、調節免疫反應、激活RAS系統等功能，還在血液凝固、血管生成方面具有雙重作用。內皮細胞功能障礙作為AS的必經環節，EMPs將可能成為更加全面反映內皮損傷的指標，預測CHD發生，在CHD診斷治療方面扮演重要角色，但臨床應用仍需進一步證明其機制及可行性。

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Progress of the relationship between endothelial microparticles and coronary heart disease.

SUN Min-jie,ZHOU Jing,GAO Feng.The Third Ward of Cardiology,the Affiliated Hospital of Yan'an University,Yan'an 716000,Shaanxi,CHINA

Endothelial microparticles(EMPs)are sub-micron particles produced by endothelial cells in various pathological factors.EMPs were found increased in many diseases,especially in cardiovascular disease,and they can reflect the endothelial function.Recent studies have found that EMPs have all kinds of biological activity,and participate in the formation of coronary heart disease(CHD)in form of thrombosis,inflammation,immune response and intracellular signal transduction.Currently,as a new method for diagnosis of CHD,EMPs also can be used to detect therapeutic effect,and become the therapeutic target for CHD.

Endothelial particles;Coronary heart disease;Diagnosis;Treatment

R541.4

A

1003—6350（2016）03—0441—03

2015-06-08)

高峰。E-mail：1048637671@qq.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.03.034