心力衰竭檢測標志物研究進展

敖偉綜述 唐方明審校

(1.廣東醫學院研究生學院，廣東 湛江 524000；2.廣東省農墾中心醫院，廣東 湛江 524000)

心力衰竭檢測標志物研究進展

敖偉1綜述 唐方明2審校

(1.廣東醫學院研究生學院，廣東 湛江 524000；2.廣東省農墾中心醫院，廣東 湛江 524000)

心力衰竭(簡稱心衰)是各種心臟疾病的終末期表現，其發生發展伴隨著血流動力學的改變及各種體液因子的復雜變化。心衰標志物的檢測是診斷心衰最方便有效的手段之一，目前臨床常用的標志物是尿鈉肽，但其對心衰的診斷也存在一定局限性，因此探究其他敏感可靠的檢測指標，對于心衰的早期診斷、正確治療和改善預后有重要意義。本文將現臨床上廣泛應用以及近年研究認為極具應用前景的心衰檢測標志物做一綜述。

心力衰竭；檢測；標志物；尿鈉肽

心力衰竭(簡稱心衰)是指任何心臟結構或功能異常導致心臟充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征，是各種心臟疾病的終末期表現，其致死率僅次于腫瘤，調查研究顯示人群中心衰的發生率為1.5%～2.0%，65歲以上可達6%～10%。心衰的發生發展伴隨著各種神經體液因子的復雜改變及血流動力學的變化，其癥狀和體征通常都是非特異性的，而且這些癥狀及體征的出現往往較晚，不能及時準確地反映患者的心功能狀態，因此選擇敏感可靠的檢測指標，對于心衰的早期診斷、及時治療和改善預后有十分重要的意義。本文將現臨床上廣泛應用以及近年研究認為極具應用前景的心衰檢測標志物做一綜述。

1 心肌牽張機制相關的標志物

1.1 B型尿鈉肽(BNP)及N氨基末端B型尿鈉肽前體(NT-proBNP)BNP主要由心室分泌，其生理作用主要為擴張血管，增加排鈉，對抗腎上腺素、腎素-血管緊張素等的水、鈉潴留效應。心衰狀態下心室壁張力增加致BNP分泌增加，但其降解也很快，難以發揮其生理效應。由于NT-proBNP與BNP是等摩爾釋放，因此二者在心血管系統疾病的診斷、治療和判斷預后方面有著相似的臨床應用，與BNP比較，NT-proBNP因其半衰期長，心衰時升高幅度大而更有利于臨床應用。BNP與NT-proBNP在心衰中的診斷價值已被大量文獻報道并已獲得公認，ESC[1]、ACCF/ AHA[2]和我國心衰指南[3]均將BNP及NT-proBNP作為診斷心衰的生物學標志物(Ⅰ級推薦，A類證據)。但BNP和NT-proBNP的檢測也存在局限性，兩者均由腎臟清除，腎功能不全時的高血容量和血壓升高均增加BNP的分泌；隨年齡增加，腎小球濾過率下降，可致BNP、NT-proBNP的濃度增加；身體質量指數(BMI)對兩者濃度也有一定影響，BMI增加，BNP、NT-proBNP濃度下降；腦梗塞患者及不同原因所致的肺動脈高壓患者往往也伴有一定程度的BNP升高；某些晚期心衰患者以及部分左室射血分數保留的心衰(HF-PEF)患者尿鈉肽水平可能正常等，故仍需不斷尋找其他的心衰檢測指標和方法。

1.2 可溶性ST2(sST2) ST2基因是Toll樣/ IL-1受體超家族成員之一，該基因主要表達兩種產物：sST2和跨膜型ST2(ST2L)。研究發現IL-33/ST2L信號通路是一個由機械應力激活的傳導系統，并且具有抗動脈粥樣硬化、抗心肌細胞肥大及抗心肌纖維化等心血管保護作用，而sST2作為誘騙受體與IL-33結合，阻礙其與ST2L結合，從而減弱了IL-33/ST2L信號通路的心臟保護作用。當心肌受到生物機械應力牽拉后使血清sST2及IL-33升高，隨著心衰的加重，心臟所承受的壓力負荷增加，sST2的升高更加明顯，而升高的sST2通過中和IL-33，可使IL-33較前降低或升高[4]。近年來大量研究發現sST2與心衰密切相關，因此不斷有學者提出將其作為心衰標志物。Pascual-Figal等[5]認為血清sST2和血漿NT-proBNP分泌機制相似，心室在生物機械應力的誘導下心肌細胞中ST2基因表達增加，sST2蛋白分泌增多。Gruson等[6]研究也表明在心衰患者中sST2的表達與心臟機械牽張受體相關，認為sST2水平與鈉尿肽水平高度相關，并且在射血分數減低的心衰患者中的遠期預后價值高于鈉尿肽。Kim等[7]認為sST2在急性心衰合并嚴重腎功能不全患者中的診斷價值可能高于BNP，并認為sST2是心衰患者出院3個月內死亡或者再次入院的獨立預測指標，暗示著sST2在心衰合并腎功能不全患者的診斷及預測預后方面可能具有重要價值。另外，研究顯示聯合BNP、NT-proBNP等可以提高判斷心衰預后的準確性[8]。Ky等[9]研究表明在西雅圖心衰模型(SHFM)的基礎上聯合檢測sST2和NT-proBNP能改善患者的危險分層。最近一項以北京阜外醫院為主的多中心臨床研究顯示，sST2對心衰具有極強的獨立風險預測能力，且該研究表明與NT-proBNP聯合檢測時可以顯著提高評估心衰預后的價值[10]。綜上，血清sST2可以用于心衰的早期診斷，評估心衰嚴重程度，預測心衰預后，并可作為NT-proBNP的重要補充手段，提高心力衰竭診斷的全面性和準確性，為心衰的評估、指導治療、評價預后提供更客觀的依據。我國心衰指南已將其作為評估心衰預后的生物學標志物(IIb類推薦，B級證據)[3]。

1.3 生長分化因子15(GDF-15)GDF-15是轉化生長因子-β(TGF-β)細胞因子超家族中的一員，它是一種應激蛋白，在生理條件下，GDF-15在心臟幾乎不表達或低表達，但在心肌壓力負荷過大、缺氧等應激情況下，其表達增加[11]。Kempf等[12]研究表明GDF-15水平在心衰患者中是升高的，同時以條件相匹配的正常老年人作為對照組，結果顯示正常GDF-15的上限值為1 200 ng/L，該值被眾多研究者接受。Anand等[13]研究發現心衰患者GDF-15的中位數為2 040 ng/L，有85%的患者高于正常上限值(1 200 ng/L)，并且隨著GDF-15增高，患者心衰癥狀往往更重，紐約心臟病協會(NYHA)分級更高。此研究還指出GDF-15的水平可能與心衰的眾多病理生理途徑相關，包括炎癥、心肌細胞凋亡、神經激素的激活和腎功能不全等途徑，暗示著GDF-15可能通過多種途徑參與心衰的發生發展過程。一項來自德國雷根斯堡大學的研究認為與NT-proBNP相比，GDF-15能更充分地反映肥胖癥患者中心肌對慢性超負荷的反應，更適合作為肥胖癥患者中心肌舒張功能不全的標志物；并且研究者認為聯合檢測肥胖患者GDF-15及NT-proBNP水平有助于對左心室收縮功能障礙的心力衰竭患者診斷進行重新分級，可提高NT-proBNP的診斷價值[14]。也有研究顯示GDF-15對于診斷HF-PEF的價值高于NT-proBNP，兩者聯合檢測準確度更高，提示GDF-15對于HF-PEF的診斷可能具有重要價值[15]。最近一項來自上海華山醫院的研究也顯示GDF-15與NT-proBNP呈明顯正相關性[16]，與LVEF值呈負相關，并認為在檢測冠狀動脈病變所致的心衰時，其價值大NT-proBNP，暗示著GDF-15在診斷冠狀動脈病變所致心衰方面可能具有一定的優勢。綜上，GDF-15不僅有助于心力衰竭的診斷、危險分層并指導治療，而且其對HF-PEF及冠狀動脈病變所致心衰的診斷可能具有重要價值。

2 神經激素分泌機制相關的標志物

2.1 精氨酸加壓素(AVP)及和肽素(CP)AVP是在下丘腦中產生的一種九肽，是水平衡的關鍵性調節激素之一，與相應受體結合后引起血管收縮、心臟后負荷增高和心肌肥厚而加重心功能不全[17]。AVP的釋放受心房牽張受體的調控，在慢性心衰中，心房牽張受體的敏感性下降，使AVP的釋放不能受到相應的抑制而升高。由于AVP半衰期短，體外穩定性差，因而在心衰檢測的應用中受到限制。CP是AVP原C-末端的一個片段，在體內以成比例的摩爾濃度同AVP一起釋放，經腎臟排泄，具有在血中長期保持穩定，不需要特殊處理即可快速、可靠測定等特性，因而可作為AVP的替代標志物[18]。Stoiser等[19]對786例NYHA分級I-IV級的心衰患者隨訪1年，分析比較了CP及BNP水平對預測心衰遠期預后的價值，結果顯示CP的升高與心衰患者的超額死亡密切相關，在預測嚴重心衰患者的預后上甚至優于BNP和NT-proBNP。Pozsonyi等[20]對195例左室射血分數減低的心衰(HF-REF)患者CP水平監測及5年隨訪的研究表明CP是心衰患者死亡的良好預測指標，多變量Cox生存模型表明CP是心衰患者死亡良好的獨立預測因子。Neuhold等[21]研究比較慢性心衰患者CP、BNP和NT-proBNP對死亡的預測價值，結果顯示，在心衰的不同階段，在追蹤24個月期間，CP水平升高同心衰死亡率增加有關，這種關系在心衰不同階段一直保持，優于BNP和NT-proBNP。Alehagen等[22]研究表明在老年充血性心衰患者中，不管是CP水平的單獨升高，還是CP水平和BNP水平的聯合升高，都提示心衰患者的全因死亡風險升高。這些研究均提示CP與心衰有著良好的相關性，可以作為評價心衰嚴重程度及預后的指標，同時也揭示了治療心衰的新靶點，如AVP-V2受體拮抗劑托伐普坦已用于心力衰竭患者的治療，具有僅排水不利鈉的作用，伴頑固性水腫或低鈉血癥者療效更佳，已成為我國心衰治療指南中所推薦的利尿藥物[3]。

2.2 腎上腺髓質素(ADM)與腎上腺髓質素前體中段(MR-proADM)ADM是在人嗜鉻細胞瘤組織中首次發現的一種具有擴張血管和利尿活性的多肽。隨后的研究發現ADM主要存在于心臟、腎上腺髓質、肺臟和腎臟中并由它們合成，其對心血管系統的影響主要是舒張血管，降低血壓；對心臟的正性肌力作用；可抑制血管緊張素及高血鉀刺激所產生的腎上腺球狀帶的醛固酮分泌，發揮利鈉和利尿作用。由于ADM半衰期短(22 min)，臨床測定受技術的限制而較少采用。ADM的前體是pre-proADM，MR-proADM是pre-pro-ADM的另一部分，無活性，室溫下72 h保持穩定，研究中常將MR-proADM作為ADM的可靠替代指標。目前心衰患者ADM升高的機制尚不十分明確。Stenberg等[23]認為ADM受環磷酸腺苷(cAMP)的調節，慢性心衰患者交感神經系統激活使腎上腺素釋放增加，而腎上腺素增多的同時通過升高cAMP使ADM的分泌也增多，故隨心衰患者腎上腺素生成增多，ADM出現代償性分泌增加，該觀點被許多研究者接受。Yildirim等[24]及Randa等[25]的研究均認為ADM水平與心功能密切相關，隨NYHA分級的增加而逐漸升高，并且心力衰竭患者的死亡率和再入院率也相應的增加[26]。Peacock[27]認為MR-proADM聯合BNP或NT-proBNP檢測具有提高預測心衰患者90 d死亡率的價值。BACH研究顯示MR-proADM、BNP和NT-proBNP三者預測心衰患者30 d存活的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.739、0.555和0.641，表明MR-proADM在預測心衰患者30 d死亡率方面明顯優于BNP和NT-proBNP[28]。以上研究表明ADM及MR-proADM不僅僅可以作為判斷心力衰竭預后及病情監測的一項重要指標，也暗示著通過補充外源性的ADM以改善患者心功能可能成為治療心衰的新途徑，而且外源性的腎上腺髓質素已經開始試用于臨床。

3 炎癥機制相關的標志物

半乳糖凝集素-3(Galectin-3)是一種多功能的β-半乳糖蛋白，主要來源于巨噬細胞，它是一種活躍于炎性反應各個階段的分子調節劑，可刺激纖維母細胞的活化，促進心臟肥大細胞、巨噬細胞浸潤，導致血管周圍及心肌間質纖維化，引起心臟膠原纖維沉積、心肌肥厚、心肌順應性降低，促進心室重構，導致心力衰竭發生[29]。van Kimmenade等[30]首次在大型臨床研究(PRIDE研究)中評估Galectin-3作為心衰檢測標記物的價值，研究表明Galectin-3不僅能夠幫助診斷心衰，而且經多因素Logistic回歸分析顯示對于短期(60 d)預后或者全因死亡，Galectin-3相應的ROC曲線下面積大于NT-proBNP，表明Galectin-3對于心衰的預后評估的價值大于NT-proBNP；同時，該研究發現聯合檢測Galectin-3與NT-proBNP對心衰患者再住院率和病死率的預測價值均高于各自單獨預測的價值，表明Galectin-3是心衰患者危險因素分層的重要評估指標。隨后的研究表明Galectin-3即使在修正如年齡、性別、BNP水平、腎功能等風險因素后，仍具有獨立判斷心衰預后的價值[31]。Fran?ois等[32]研究使用鹽皮質激素受體拮抗劑(MRAs)對Galectin-3預測心衰預后價值的影響，結果顯示其預測價值不受MRAs影響，也暗示著其預測心衰預后具有良好的獨立性。最近有研究顯示隨著急性冠脈綜合征(ACS)患者Galectin-3水平的升高，該類患者發生心衰的風險增加，暗示著Galectin-3可以作為ACS患者預測及防治心衰的良好指標[33]。令研究者備受鼓舞的是美國食品與藥物管理局在2010年批準了Galectin-3在臨床上的應用。目前，Galectin-3已成為歐美國家臨床診斷和評估心衰患者近期預后的重要工具。與sST2類似，我國心衰指南也已將其作為評估心衰預后的生物學標志物(Ⅱa類，B級)[3]。另外，由于Galectin-3水平與心肌纖維化及心室重構直接相關，暗示著研究者通過降低Galectin-3水平可能直接抑制或延緩心衰進展的重塑過程，從而成為預防、治療心力衰竭的新靶點。

4 展 望

心衰檢測標志物對于心衰的診斷、治療及預后的判斷等方面具有重要意義，新近發現的上述心衰檢測標志物已經顯示出潛在的優勢，其中部分標志物已被寫入心衰指南，將很有可能像鈉尿肽一樣改變心力衰竭的診療規范，但是由于目前檢驗及評估方法的多樣性，使得上述標志物尚不能像鈉尿肽一樣廣泛應用于臨床，需更大規模臨床實驗以探討形成統一的檢驗及評估方法。另外，聯合多種生物標記物來評估心力衰竭可以發揮各種檢測指標的優勢，可能成為以后心衰診治及判斷預后的一種趨勢。

[1]McMurray JJ,Adamopoulos,Anker SD,et al.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012:The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology[J].Eur Heart J,2012,33(14):1787-1847.

[2]Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the manage-ment of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines 2013[J].J Am Coll Cardio,2013,62 (16):147-239.

[3]中華醫學會心血管病分會,《中華心血管病雜志》編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志,2014,42 (2):98-121.

[4]Sanada S,Hakuno D,Higgins LJ,et al.IL-33 and ST2 comprise acritical biomech-anically induced and cardioprotective signaling system[J].J Clin Invest,2007,117(6):1538-1549.

[5]Pascual-Figal DA,Ordonez-Llanos J,Tornel PL,et al.Soluble ST2 for predicting sudden cardiac death in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction[J].JAm Coll Cardiol, 2009,54(23):2174-2179.

[6] Gruson D,Lepoutre T,Ahn SA,et al.Increased soluble ST2 is a stronger predictor of long-term cardiovascular death than natriuretic peptides in heart failure patients with reduced ejection fraction[J].International Journal of Cardiology,2014,172(1):250-252.

[7]Kim MS,Jeong TD,Han SB,et al.Role of Soluble ST2 as a Prognostic Marker in Patients with Acute Heart Failure and Renal Insufficiency[J].J Korean Med Sci,2015,30(5):569-575.

[8]Bayes Genis A,Pascual Figal D,Januzzi JL,et al.Soluble ST2 monitoring provides additional risk stratification for outpatients with decompensated heart failure[J].Rev Esp Cardiol,2010,63(10):1171-1178.

[9]Ky B,French B,Mc Closkey K,et al.High-sensitivity ST2 for prediction of adverse outcomes in chronic heart failure[J].Circ Heart Failure,201l,4(2):180-187.

[10]Zhang R,Zhang Y,Zhang J,et al.The prognostic value of plasma soluble ST2 in hospitalized Chinese patients with heart failure[J].PLoS One,2014,9(10):e110976.

[11]Jian X,Thomas RK,John NL,et al.GDF-15/MIC-1 functions as a protective and antihypertrophic factor released from the myocardium in association with SMAD protein activation[J].Circ Res,2006,98: 342-350.

[12]Kempf T,von Haehling S,Peter T,et al.Prognostic utility of growth differe-ntiation factor-15 in patients with chronic heart failure[J]. Am Coll Cardiol,2007,50(11):1054-1060.

[13]Anand LS,Kempf T,Rector TS,et al.Serial measurement of growth differentiation Factor-15 in heart Failure:relation to disease severity and Prognosis in the Valsartan Heart Failure Trial[J].Circulation, 2010,122(14):1387-1395.

[14]Baessler A,Strack C,Rousseva E,et al.Growth-differentiation factor-15 improves reclassification for the diagnosis of heart failure with normal ejection fraction in morbid obesity[J].Eur J Heart Fail, 2012,14(11):1240-1248.

[15]Stahrenberg R,Edelmann F,Mende M,et al.The novel biomarker growth differentiation factor 15 in heart failure with normal ejection fraction[J].European Journal of Heart Failure,2010,12(12): 1309-1316.

[16]Zhu ZD,Sun T.Association between growth differentiation factor-15 and chronic heart failure in coronary atherosclerosis patients[J].Genetics and Molecular Research,2015,14(1):2225-2233.

[17]Morgenthaler NG.Copeptin:a biomarker of cardiovascular and renal function[J].Congest Heart Fail,2010,16(Suppl 1):37-44.

[18]Bhandari SS,Loke I,Davies JE,et al.Gender and renal function influence plasma levels of copeptin in healthy individuals[J].Clin Sci (Lond),2009,1(16):257-263.

[19]Stoiser B,Mortl D,Hulsmann M,et al.Copeptin,a fragment of the vasopressin precursor,as a novel predictor of outcome in heart failure[J].Eur J Clin Invest,2006,36(11):771-778.

[20]Pozsonyi Z,F?rhécz Z,Gombos T,et al.Copeptin(C-terminal proArginine-vasopressin)is an independent long-term prognostic marker in heart failure with reduced ejection fraction[J].Heart Lung Circ, 2015,24(4):359-367.

[21]Neuhold S,Huelsmann M,Strunk G,et al.Comparison of copeptin, B-type natriuretic peptide,and amino-terminal pro-Btype natriuretic peptide in patients with chronic heart failure:Prediction of death at different stages of the disease[J].J Am Coll Cardiol,2008,52(4): 266-272.

[22]Alehagen U,Dahlstrom U,Rehfeld JF,et al.Association of copeptin and N-teminal proBNP concentrations with risk of cardiovascular death in older patients with symptoms of heart failure[J].JAMA, 2011,305(20):2088-2095.

[23]Stenberg TA,Kildal AB,How OJ,et al.Adrenomedullinepinephrine cotreatment enhances cardiac output and left ventricular function by energetically neutral mechanisms[J].American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology,2012,302(8):584-590.

[24]Yildirim E,Cengiz M,Yidirim N,et al.The evaluation of the clinical utility of urocortin 1 and adrenomedullin versus proBNP in systolic heart failure[J].Anatol J Cardiol,2014,doi:10.5152/akd.2014.5793.

[25]Randa AKM,Grace BD,Badawi NE,et al.Plasma levels of adrenomedullin and atrial natriuretic peptide in patients with congestive heart failure of various etiologies[J].The Italian Journal of Biochemistry,2007,56(1):18-27.

[26]Yandle TG,Troughton RW.Improving risk stratification in heart failure:a role for new biomarkers?[J].European Journal of Heart Failure,2010,12(4):315-318.

[27]Peacock WF.Novel biomarkers in acute heart failure:MR-pro-adrenomedullin[J].Clin Chem Lab Med,2014,52(10):1433-1435.

[28]Maisel A,Mueller C,Nowak R,et al.Mid-region pro-hormone markers for diagnosis and prognosis in acute dyspnea:results from the BACH(Biomarkers in Acute Heart Failure)trial[J].J Am Coll Cardiol,2010,55(19):2062-2076.

[29]De Cavanagh EM,Ferder M,Inserra F,et al.Angiotensin II,mitochondria,cytoskeletal,and extracellular matrix connections:an integration viewpoint[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2009,296: 550-558.

[30]van Kimmenade RR,Januzzi JL Jr,Ellinor PT,et al.Utility of amino-terminol pro-brain natriuretic peptide,galectin-3,and apelin for the evaluation of patients with acute heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2006,48:1217-1224.

[31]de Boer RA,Voors AA,Muntendam P,et al.Galectin-3:a novel mediator of heart failure development and progression[J].European Journal of Heart Failure,2009,11(9):811-817.

[32]Fran?ois K,Franck D,Michel G,et al.The prognostic value of plasma galectin-3 in chronic heart failure patients is maintained when treated with mineralocorticoid receptor antagonists[J].PLoS One, 2015,10(3):e0119160.

[33]Grandin EW,Jarolim P,Murphy SA,et al.Galectin-3 and the development of heart failure after acute coronary syndrome:pilot experience from PROVE IT-TIMI 22[J].Clinical Chemistry,2012,58(1): 267-273.

Research progress of biomarkers detection in heart failure.

AO Wei1,TANG Fang-ming2.1.Graduate School, Guangdong Medical College,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA;2.Nongken Central Hospital of Guangdong Province, Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA

Heart failure(HF)usually occurs in the end-stage of various heart diseases.It develops along with hemodynamic changes and the complex changes of various humoral factors.Detection of heart failure biomarkers is one of the most convenient and effective means in diagnosing heart failure.At present,a commonly used biomarker in clinical practice is natriuretic peptide,but there exists certain limitations.Therefore exploration of other sensitive and reliable biomarkers will play a significant role in the early diagnosis,proper treatment and prognosis of heart failure.This paper makes a review on the current widely used biomarkers and their broad application prospect in recent studies.

Heart failure;Detection;Biomarkers;Natriuretic peptide

R541.6

A

1003—6350（2016）04—0607—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.04.031

2015-06-09)

唐方明。E-mail：13828236679@163.com