2型糖尿病認知功能障礙腦連接改變的研究進展

李丹，趙衡，周宏，劉進才

(南華大學附屬第一醫院放射科，湖南 衡陽 421001)

·綜 述·

2型糖尿病認知功能障礙腦連接改變的研究進展

李丹，趙衡，周宏，劉進才

(南華大學附屬第一醫院放射科，湖南 衡陽 421001)

2型糖尿病(T2DM)患者認知功能障礙的發病率遠高于非糖尿病患者,通常表現為記憶和學習功能障礙，但其發病機制尚不明確。現有的大量研究指出T2DM大腦結構和功能性連接的改變促進了認知功能障礙的進展。目前通過神經影像學檢查已可直接檢測出T2DM患者腦結構和功能性連接的改變：彌散張量成像(DTI)發現其存在廣泛的腦白質微結構異常；功能性磁共振成像(fMRI)發現其腦內功能性連接的改變等等。這些神經影像學研究有助于進一步闡明T2DM認知功能障礙的病理生理學機制。

腦連接；DTI；fMRI；2型糖尿病；認知功能障礙

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是一個異質群體類疾病，持續性高血糖是其特征性表現，由于慢性高血糖水平，微血管和大血管的并發癥往往導致終末器官的損傷(如周圍神經系統、腎臟、眼睛等)。有研究表明，大腦組織也將受到影響，且認知功能障礙是DM腦組織受損的主要臨床表現，T2DM通常表現為記憶和學習功能障礙[1]。此外，上述認知障礙經常發展成為癡呆，其中T2DM患阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的風險比非糖尿病患者約增加一半[2-3]。

T2DM認知功能障礙已被證實與微血管疾病、胰島素因素、神經可塑性損傷等多種病理機制有關。此外高血糖、炎癥反應和氧化應激通路的相互作用，導致了突觸可塑性的干擾以及微血管系統的改變，這也間接導致了微血管疾病的發生[4-5]。有證據表明，胰島素作為生長因子以及其神經營養性特性，將影響突觸的可塑性和長效協同(Long-term potentiation，LTP)效應，從而影響大腦的學習和記憶功能[6]，這種重疊的病理生理過程被認為是T2DM與認知功能障礙之間的聯系[4-5]。神經膠質的完整性和功能改變、腦內同步電路及相關網絡的異常，被認為是腦連接改變的病理學機制，這些病理改變導致的白質損傷使腦連接出現異常。目前，DTI、fMRI技術有了新的進展，能夠通過后處理分別顯示腦的結構連接和功能連接，有助于神經影像學更為深入地研究在體腦疾病的病理機制[7]。

雖然認知功能障礙和腦連接異常不僅僅存在于T2DM患者，但卻是T2DM的重要特征之一。本文將綜述T2DM認知功能障礙腦結構和功能連接改變的發病機制及神經影像學研究進展。

1 T2DM腦連接異常的病因

1.1 微血管疾病 微血管疾病是T2DM的并發癥之一，由于慢性高血糖水平，小血管管壁增厚以及血管內皮細胞損傷，導致了T2DM微血管疾病的發生。大腦容易受微血管疾病的影響，且有尸體研究發現糖尿病患者的大腦毛細血管基底膜增厚[8]。T2DM患者腦微血管疾病主要包括腦白質疏松和腔隙性腦梗死，這種形式的腦組織損傷與認知功能障礙有關[9]。T2DM微血管病變導致腦連接改變的病理學機制尚未完全明確，有研究認為，T2DM可影響微血管內皮細胞功能，導致血管老化加快、星形膠質細胞功能異常、血腦屏障受損，這些病理改變使得腦血流減少、神經血管單位功能失調、神經炎性反應及神經退行性改變，最后導致神經元的損傷及凋亡，引起認知功能障礙[10]。同時T2DM微血管疾病的病理生理學效應也與AD有一定程度上的重疊，在淀粉樣蛋白沉積途徑上存在相互作用[11]。

1.2 神經可塑性損傷 神經可塑性是指在相應的環境刺激下，大腦結構和功能作出相應變化的能力[12]。神經可塑性是一種生理現象，包括細胞內過程(如基因轉錄、細胞代謝)、細胞間相互作用(如突觸可塑性、樹突分枝、軸突生長和連接)、神經回路和大腦結構改變。LTP和長效抑制(Long-term depression，LTD)是調節兩個神經元之間信號傳輸的過程，這些過程代表了突觸學習和記憶的基礎。Reagan[13]在T2DM動物模型中觀察到樹突萎縮、樹突棘密度降低、突觸重組以及前額葉皮層和海馬的神經發生減少，認為T2DM參與了神經可塑性通路的損傷。而在T2DM病理生理學中，氧化/抗氧化系統失衡、免疫炎癥通路中斷以及糖皮質激素功能與活性減低等因素也能夠影響神經可塑性。

1.3 胰島素 胰島素已被證實能直接影響認知功能，包括記憶和學習[6，14]。腦內胰島素受體呈選擇性分布，在嗅球、大腦皮質、下丘腦、海馬、杏仁核、黑質和基底神經節存在較高的密度分布，而這些區域與認知功能有關[15]。胰島素結合細胞表面受體激活磷酸肌醇-3激酶途徑，參與其他生長因子的活動，如腦源性神經營養因子和血管內皮生長因子[16]。胰島素受體信號與神經可塑性的聯系不僅僅包括神經元存活、突觸發生和樹突分枝[6]，高胰島素血癥也能夠影響神經可塑性途徑[17]。LTP也被認為是由胰島素調節，這支持胰島素在記憶和學習功能中所扮演的角色[18]。此外，在腦內，胰島素和β淀粉樣蛋白(Beta-amyloid protein，Aβ)代謝密切相關，它們由同一種酶降解，而胰島素調節Aβ的清除并抑制病原性Aβ的結合，Aβ同樣會下調胰島素的信號[14]。

2 T2DM腦結構和功能性連接改變的神經影像學

MRI新技術對T2DM活體腦改變的應用越來越廣泛，DTI和fMRI技術是目前應用最多的磁共振技術，而fMRI技術應用最多的則是靜息態血氧水平依賴功能磁共振成像(Blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)。DTI技術能產生腦白質束解剖圖像，并評估白質束的位置、方向及其完整性[19]。很多學者應用DTI技術在T2DM患者中發現了廣泛的腦白質微結構的異常[20-21]。在傳統DTI技術基礎上發展出的網絡分析能夠評價神經及精神類疾病的腦結構連接改變[22]。而BOLD-fMRI是指人體在靜息狀態下獲取腦內部BOLD信號，通過局部腦活動分析法和功能連接及網絡分析法分別用于反映神經元自發活動及神經功能連接情況。靜息態時腦內存在多種網絡系統，其中就包括大腦默認網絡(Default mode network，DMN)，DMN是由大腦靜息狀態下顯著活動的一個分布式網絡組成，存在于腦內大多數高級連接區域，在全腦認知過程中承擔重要的作用[23]。靜息態fMRI逐漸被學者應用于評估T2DM患者功能性連接異常。

2.1 結構性連接改變 DTI技術通過描述腦內水分子的彌散特征來量化腦白質組織在微觀層面的變化[24]。例如，由于脫髓鞘和軸突萎縮導致的組織結構損傷會改變水分子的彌散，可以通過平均彌散系數(Mean diffusivity，MD)和各向異性分數(Fractional anisotropy，FA)反映出來。因此，DTI可以檢測微結構的白質異常，這種異常在常規MRI掃描往往不能顯示。DTI的局限性在于病理學和組織屬性的相關性不強，比如軸突纖維組織也會影響彌散系數。通過DTI獲得彌散的方向能夠創建白質束的解剖圖，是目前唯一檢測活體神經纖維走行方向的無創性方法，用于研究大腦區域之間的連接性。Zhang等[25]在對T2DM患者的DTI研究中發現，左側內囊前肢和外囊腦白質連接的完整性異常與T2DM患者的執行功能有關。另外Hsu等[7]的研究發現，對照非T2DM患者，T2DM患者白質神經軸索完整性破壞明顯增加，并且T2DM患者雙側小腦、顳葉、右側尾狀核、雙側扣帶回、橋腦以及海馬旁回等腦區出現白質纖維結構損傷。很多研究已經檢測了T2DM患者的DTI參數。大多數研究觀察到全腦FA的下降或MD的增加。這些研究結果指出T2DM患者額葉和顳葉的彌散異常，額葉和顳后葉纖維束MD的增加與信息處理速度的下降相關，而顳葉白質連接損傷與記憶力下降有明確相關性，這些發現與高級認知功能的區域相符。在認知執行與對照組或代謝綜合征患者相仿的糖尿病患者中，同樣能夠觀察到彌散的變化[7，20-21]，這些結果預示糖尿病相關的白質異常發生在疾病過程的早期。近來，有研究應用復雜網絡理論整體評價腦白質的組織連接，網絡分析是一種極具前景的新技術，是用來研究認知功能的結構基礎，其依賴于腦區間的相互影響，如糖尿病患者的認知功能首先受影響的是執行能力和信息處理速度。該研究結果顯示T2DM患者局部和全腦連接較同齡對照組減少、患者信息處理速度減慢與網絡改變有關，且獨立于年齡、性別、教育、白質高信號以及腔隙性梗死等因素[20-21]。目前T2DM患者腦白質彌散參數改變所代表的病理變化尚不完全清楚，可能的機制包括炎癥、微血管疾病、血管周圍間隙擴大以及血腦屏障破壞[26]。總之，DTI對腦白質病變特異性較低，但靈敏度高。在T2DM患者中，彌散檢測結果與認知表現出很強的相關性。因此，DTI測量結果作為MRI潛在的標記物能夠用于臨床病程的追蹤，并有助于進一步闡明T2DM腦結構性連接異常等病理生理學機制，特別是網絡分析具有廣闊的應用前景。

2.2 功能性連接改變 功能性腦成像這種與神經活動相關的評估方法有助于理解大腦功能和認知能力變化之間的聯系。目前對T2DM腦功能性連接的研究尚處于起步階段，用于測量大腦功能的成像技術包括fMRI、腦電圖、腦磁圖等。大多數研究應用靜息態fMRI技術來探討T2DM，此技術通過BOLD信號的改變來評估神經元活動。通過檢測腦區之間BOLD變化的聯系，在靜息態發現了大范圍自發活躍的功能網絡，這些靜息態網絡與任務相關網絡重疊，且為各種認知障礙所累及，包括輕度認知障礙和AD[27]。在評估T2DM患者BOLD信號時，需要考慮腦血管疾病的影響因素，因為腦血管疾病患者BOLD信號和神經元活動之間的聯系(即神經與血管的耦合)可能被打破，而T2DM患者BOLD信號的衰減有可能是由于受損血管的再激活所導致，并不能直接表示受損的神經元活動。因此，腦血管疾病患者的fMRI通常聯合屏氣試驗或二氧化碳吸入試驗來評價神經元活動。在生理狀態下，DMN在靜息態時保持著持續的激活狀態，而在T2DM患者中，Musen等[28]觀察到DMN功能性連接的減少，主要表現在額中回、楔前葉和內側顳回區域，且這種連接的減少與糖化血紅蛋白水平升高相關。近來有研究發現，T2DM患者后扣帶回與左側梭狀回及額中回間的功能性連接的下降[29]。在無AD基礎的老年人中，DMN功能性連接的受損與記憶力、執行能力及處理速度的下降相關[27]。伴隨著中央后回和枕葉皮質區低頻振幅的下降，能夠在T2DM患者中觀察到靜息態大腦激活的異常，雖然未觀察到大腦激活減低區域的腦結構性改變，但這一表現與記憶力和執行功能下降有關。但在一個與健康人群的對照研究中發現，無視網膜病變的T2DM患者腦功能性連接顯著增加[30]。這看似矛盾的結果可能表明在T2DM早期并沒有腦微血管病變的發生，并且可能出現了網絡功能性重建的代償機制。

3 結 論

T2DM認知功能障礙是T2DM腦并發癥的主要臨床行為表現。大量的神經影像學研究表明，T2DM患者腦結構和功能性連接改變往往出現在認知功能障礙的臨床前期，并且有可能是認知功能障礙的神經生物學基礎。DTI和fMRI技術的應用使對T2DM特定認知區域的細胞、分子水平腦損傷研究成為可能。而且，該功能神經影像學研究方法還可更深入地研究認知功能下降的腦損傷病理生理學機制以及腦區之間網絡連接的結構和功能性改變，為T2DM認知功能障礙早期診斷提供更為豐富的信息，這將有助于預防T2DM患者認知功能下降。

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Research progress of brain connection change and cognitive dysfunction in type 2 diabetes mellitus.

LI Dan,ZHAO Heng,ZHOU Hong,LIU Jin-cai.Department of Radiology,the First Affiliated Hospital,University of South China, Hengyang 421001,Hunan,CHINA

The incidence of cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM)is far higher than non-diabetic patients,which characterized by memory and learning dysfunction.The pathogenesis of cognitive dysfunction is still unclear.Existing research pointed out that the change of brain structural and functional connectivity promoted the progress of cognitive dysfunction in T2DM.Current researches directly showed the changes of brain structural and functional connectivity in T2DM by neural imaging examination:diffusion tensor imaging(DTI)found the existence of microstructural anomalies in brain white matter and functional magnetic resonance imaging(fMRI)showed the changes of functional connectivity in brain.These neuroimaging studies would help further clarify the pathophysiological mechanism of cognitive dysfunction in T2DM.

Brain connectivity;Diffusion tensor imaging(DTI);Functional magnetic resonance imaging(fMRI);Type 2 diabetes mellitus(T2DM);Cognitive dysfunction

R587.1

A

1003—6350（2016）04—0597—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.04.028

2015-12-22)

湖南省自然科學基金(編號：14JJ2086)；湖南省高等學校科學研究重點項目(編號：14A126)；湖南省衡陽市科學技術發展計劃項目(編號：2014KJ32)；湖南省普通高等學校教學改革研究項目(編號：2011-202)

劉進才。E-mail：comeback2020@163.com