骨保護素與心力衰竭的相關性研究進展

陳敬 綜述 江鳳 審校

(西南醫科大學附屬醫院心血管內科，四川 瀘州 646000)

骨保護素與心力衰竭的相關性研究進展

陳敬 綜述 江鳳 審校

(西南醫科大學附屬醫院心血管內科，四川 瀘州 646000)

心力衰竭是大多數心血管疾病的最終轉歸，致殘率及致死率高，嚴重威脅人類的生命健康安全。OPG(Osteoprotegerin)又稱骨保護素或護骨素，屬于腫瘤壞死因子受體家族成員，在骨代謝過程中發揮重要作用，近年來關于OPG在心力衰竭發生發展過程中的作用已引起極大關注。本文查閱近年來國內外的相關文獻，分別從OPG的來源及結構、OPG與心力衰竭相互關系以及心力衰竭的流行病學及研究現狀等方面進行相關綜述。

骨保護素；心力衰竭；相關性；研究；進展

目前，Pfister博士發表于《JACC：Heart falure》雜志上的最新研究表明骨質疏松也許是心臟損害的原因。流行病學研究表明：心力衰竭患者骨代謝過程中的骨質疏松和隨之而來的骨折風險增加，于是提出心力衰竭領域將迎來心血管-骨骼生物學研究新時代[1]。骨保護素或護骨素(OPG)與NF-κB受體活化因子(RANK)及NF-κB受體活化因子配體(RANKL)共同組成的OPG/ RANK/RANKL軸，在骨代謝過程中發揮的重要作用已被證實。有關OPG在心力衰竭發生發展過程中的重要作用已引起極大關注，為了更加深入的認識兩者之間的相互關系，本文查閱大量相關文獻，對OPG與心力衰竭的相關性研究進展綜述如下。

1 OPG的來源及結構

OPG(osteoprotegerin)起初是Simonet等[2]于1997年在做新生大鼠腸cDNA文庫測序時克隆出的一新型蛋白，命名為骨保護蛋白或骨保護素(簡稱OPG)。隨后一種新的肝素結合蛋白[命名為破骨細胞生成抑制因子(OCIF)]從人胚胎肺成纖維細胞中分離出。經研究表明，此兩種因子為同一物質。后來免疫學研究者也從免疫細胞中分離出此分子，命名為腫瘤壞死因子相關受體(TR1)和濾泡樹突細胞受體(FDCR1)。OPG屬于腫瘤壞死因子受體(tumornecrosis factor receptor，TNFR)超家族[3-4]成員，無疏水跨膜區，是含有401個氨基酸殘基的肝素結合分泌型糖蛋白；包含7個結構域(D1～D7)，有21個氨基酸的信號肽和380個氨基酸的成熟肽；其N端D1～D4區(1至18位的半胱氨酸)富含半胱氨酸，此區編碼的蛋白即具有抑制破骨細胞分化和骨吸收活性的功能，C端的D5、D6區為兩個緊密相連的死亡域，D7區含有肝素結合位點，與二聚體形成有關。OPG蛋白有單體和二聚體兩種形式，主要以二聚體形式存在于淋巴細胞中B細胞、樹突狀細胞以及濾泡樹突狀細胞的細胞外基質中，單體分子量為55 000～62 000，二聚體分子量為110 000～120 000。單體和二聚體具有相似的熱、酸穩定性和抑制破骨細胞生成的功能。在體內OPG單體具有更長的半衰期，而同源二聚體具有更強的肝素結合和降低血鈣的能力[5]。

2 OPG與心力衰竭相互關系

2.1 OPG與心力衰竭有關的特征 大量基礎及臨床實驗表明：OPG水平在心力衰竭患者血液中明顯增高，并在血管重建及動脈粥樣硬化疾病中扮演重要角色，因此OPG將可能作為預測心血管疾病發病率與死亡率的一項生物學標志物。國外“多種族人群中心力衰竭患者服用一定量的瑞舒伐他汀”的實驗(CORONA實驗)中，選取了年齡＞60歲、紐約心功能分級分別為Ⅱ～Ⅳ級的患者，實驗結果表明：OPG水平是有關心血管事件中死亡、非致命性心梗、非致命性卒中、全因死亡率及心力衰竭惡化再入院率的危險因素，并且可以作為具有前期心力衰竭癥狀的老年心力衰竭患者惡化再入院率的獨立預測因素[6]；另一項有關主動脈瓣膜狹窄(AS)所致心力衰竭的臨床實驗中，通過心導管技術從AS患者主動脈根部、冠狀竇、股靜脈抽取血液，用ELISA方法測量OPG，發現循環中OPG含量明顯上升。左心室活檢心肌組織中，通過PCR技術測量OPG，也發現明顯升高，而經過瓣膜置換術后其循環中OPG含量下降[7]；另有研究發現OPG對于急性心力衰竭(AHF)的具有一定預測價值，相關的臨床研究表明：對于AHF患者，6個月內的死亡率和再入院率與血清OPG水平有直接關系，對于射血分數保留或降低的心力衰竭患者同樣適用[8]；另一項關于OPG與急性冠脈綜合征(ACS)相互影響的實驗表明：Ueland等[9]的實驗證實，在心梗后心衰的小鼠模型中，左心室局部梗死區域中OPG、RANKL等的基因表達明顯上升。而在人類心力衰竭試驗中，運用免疫組化的方法發現OPG、RANKL等表達的蛋白同樣增加。同時OPG還可作為ST段抬高型心肌梗死患者梗死面積預測，PCI術后第一日所測的OPG水平與心肌梗死的最終面積具有強烈相關性[10]，OPG水平是急性冠脈綜合征患者獨立的危險因素，其與趨化因子配體16(CXCL-16)聯合應用更能提高ACS患者的預測價值[11]。上述眾多實驗表明：OPG與心力衰竭相關的一系列心血管事件具有一定的相關性。

2.2 OPG在心力衰竭發生發展中的可能機制 首先：OPG屬于腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族成員，與RANK同為TNFR家族成員，OPG是RANKL的誘餌受體，與RANKL結合后阻斷RANK與RANKL結合，在骨代謝中主要表現為抑制破骨細胞發育及抑制骨質吸收，三者共同組成OPG/RANK/RANKL軸在骨代謝中發揮重要作用，近年來有相關研究證實此軸在心衰發展過程中起到一定作用。研究證實免疫反應參與了心力衰竭的發生發展過程，OPG及RANKL參與了免疫反應[12]，是樹突細胞的重要調節因子，可以延長樹突細胞的生存時間及增加細胞因子(IL-15、IL-1β)的釋放，衰竭的心肌細胞中T細胞表達的RANKL與樹突細胞所代表的特異性和非特異性免疫應答之間具有相互作用，可導致心衰患者的持久炎癥反應。同時樹突細胞是機體的重要免疫細胞，Athanasspoulos等[13]通過對16例心臟移植患者和14例健康對照組的研究發現，終末期心力衰竭患者骨髓樹突細胞明顯增加，而骨髓樹突細胞能促進Th0細胞向Th1細胞亞群分化，間接促進炎癥因子釋放。因而在正常個體中，Th1和Th2細胞功能保持一個動態平衡狀態，任何一方的增減都會引起免疫功能紊亂，促進疾病的發生、發展。Th1/Th2細胞功能失衡是發生心力衰竭后病理性自身免疫應答的發生機制之一，參與了心力衰竭后心肌損傷和心室重塑過程，F?ldes等[14]提出心力衰竭患者存在Th1/Th2失衡，主要表現為Th1細胞功能亢進，Th2細胞功能卻不能相應增加，出現Th1/Th2升高，導致炎癥介質大量增加，抗炎介質增加不明顯或降低，致使心力衰竭患者細胞因子網絡失衡，引發持久的炎癥反應。其次：在人類體外的細胞實驗已經證實OPG/RANKL/RANK軸的適當比例可以調節衰竭的心肌細胞外基質的降解以及重構。人類成纖維細胞以及心肌細胞中，RANKL可以誘導基質金屬蛋白酶(MMP)的表達，尤其是誘導基質金屬蛋白酶-9 (MMP-9)在心肌組織中的表達，MMP是許多結構和功能相似的中性蛋白酶組成的多基因內源性鋅依賴性酶家族[15]，由血管平滑肌細胞、單核細胞、內皮細胞等多種細胞產生，可降解除多糖之外的所有細胞外基質成份，在心肌組織中有2/3非心肌細胞，即細胞外基質。MMP-9參與體內的重要生理過程，如胚胎正常發育、形態發生及月經形成等過程，病理情況下MMP的表達及活性增強參與許多心血管疾病的發展過程。同時基質金屬蛋白酶(MMP)與基質金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)之間的相互作用及動態平衡，在維持心臟正常形態和心功能方面起到重要作用。心肌成纖維細胞中OPG/RANKL系統可以誘導基質金屬蛋白酶(MMP)參與心衰的進程，高濃度的OPG可以抑制RANKL的活性，減少MMP的表達，保持MMP與TIMPs之間的平衡，適宜低濃度的OPG/RANKL可以加強RANKL誘導MMP，從這方面看來，心衰患者循環中OPG水平增加，可能也是一種保護機制[12]，當然這是一個復雜的過程，具體的機制闡述仍需要大量的基礎及臨床研究。再者：近年來發現TNF家族新成員，腫瘤壞死因子相關的誘導凋亡配體(TRAIL)有兩類受體，一類是死亡受體，轉化細胞凋亡或誘導腫瘤細胞，另一類是“誘餌”受體，保護正常細胞免遭TRAIL的誘導凋亡作用。在心衰過程TRAIL能與“誘餌”受體OPG、TRAIL-R3、TRAIL-R4相互作用，起到一定的保護作用。心力衰竭患者外周血單個核細胞TRAIL mRNA水平明顯增加，在衰竭心肌組織中OPG的mRNA及蛋白水平也相應的增加，這可能是抵消TRAIL表達的白細胞對心肌細胞的浸潤所致心肌細胞凋亡的影響[12]。

3 心力衰竭的流行病學及研究現狀

3.1 心力衰竭的流行病學現狀 心力衰竭是指任何心臟結構或功能異常所導致的心室充盈或射血能力受阻的一組臨床綜合征。心力衰竭已成為世界范圍內的公共衛生難題。據國外調查顯示：隨著人口老齡化進展，心力衰竭患者人群逐年上升，在美國大于40歲的成年人患心力衰竭的概率約為20%，心力衰竭事件發生率從60～65歲人群的2‰到85歲以上人群的8‰，同時至2050年約有20%的美國人年齡將超過65歲[16]，即使隨著醫療技術的提高，心力衰竭患者群的死亡率也在50%左右，每年因其住院花費也高達30億美元左右。在我國，心力衰竭現狀也相當嚴峻，China-HF是正在進行的一項前瞻性、多中心性、國內規模最大的住院心力衰竭患者的登記研究，提示：自2012年1月至2014年12月國內88家醫院提供的8 516例心衰患者數據分析[17]，大部分住院患者為紐約心功能分級Ⅲ～Ⅳ級者，約占85%，平均住院年齡為66歲，54.5%為男性，平均住院時間11 d，平均住院死亡率為5.3%。

3.2 心力衰竭的研究現狀 心力衰竭的臨床表現缺乏特異性，其診斷、療效評估、預后觀察具有一定程度的不客觀性。國內外學者關于心力衰竭的機制、診斷、治療、預后等方面做了大量的基礎及臨床研究，對臨床工作具有一定指導意義。因心力衰竭的機制較為復雜，其機制的研究仍處于不斷發展的階段。從最開始20世紀40年代的“液體潴留學說”，據心衰的臨床癥狀簡單闡述了部分機制，雖然未改善患者的預后，但對其臨床癥狀的改善具有相當大的作用；至20世紀60年代的“血流動力學異常”，引起當時學術界的關注，血流動力學異常是心力衰竭的始動因素，貫穿于整個病理生理過程；到后來20世紀80年代的“神經內分泌激活”以及“炎癥反應學說”，在心力衰竭的發生發展過程中起到了極大的作用，交感神經系統(SNS)以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活，外加腦鈉家族(Nps)以及一些其他神經激素，在心力衰竭的發生發展過程中起到了極大的作用，在如今的心血管領域廣泛應用，明顯改善了心衰患者的預后。其中腦鈉家族中最為大家熟悉的是腦鈉肽(BNP)以及NT-proBNP，已作為心衰的診斷、治療、預后的“金標準”。全身性炎癥反應也是心力衰竭發展過程中的重要病理生理過程[18-19]，大量動物及臨床實驗發現心力衰竭患者循環中各種炎癥因子IL-1、6、18，TNF-α，CRP明顯升高，以及近年來關于一些新的炎癥因子如生長分化因子-15(GDF-15)、半乳糖凝集素(Gal-3)、單核細胞趨化蛋白(MCP-1)等也明顯增高；20世紀90年代至今心力衰竭的研究逐漸多元化、多層次發展，其中最重要的學說就是“心肌重塑”，極大的豐富心衰的機制學說，同時也帶領學者進入了一個新的研究領域，目前關于心衰的治療，延緩心肌重塑仍是根本的治療措施。以及近年來出現的“氧化應激學說、免疫相關學說”，綜上所述，心力衰竭不應是某一個孤立的過程，應是多機制、多學說綜合的過程。

4 展 望

在當前的臨床工作過程中，隨著對心力衰竭病理生理過程的深入探討以及醫療技術的發展，心衰的診療取得了一定的成就，但關于心力衰竭的早期診斷、功能分級以及預后評估仍是較為困難的問題。OPG的發現極大的開闊了心血管疾病的研究思路，但其在心力衰竭領域發現的時間不長，許多問題有待進一步的研究，OPG能否和BNP一樣，對心力衰竭的診斷、分級、預后、治療等提供幫助，能否作為一項常規的檢查，仍需要大量的基礎研究以及大規模的循證醫學證據予以證實。

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1003—6350（2016）22—3716—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.22.035

2016-03-06)

江鳳。E-mail：4570911099@qq.com