甲狀腺功能亢進的三種治療方法選擇

何雙濤+張進安

摘 要 甲狀腺功能亢進（甲亢）是常見的內分泌代謝性疾病，其中最常見的病因是Graves病（GD）。GD的治療主要有抗甲狀腺藥物、131I以及手術治療三種方法。抗甲狀腺藥物和131I是目前治療甲亢的常用方法，而手術治療較少用。抗甲狀腺藥物因為治愈率較低及存在不良反應，在北美不作首選治療，而在歐洲和亞洲則使用相對較多。在北美首選131I治療甲亢，但引起的甲狀腺功能減退常見，另外還有引起突眼或加重突眼的風險。在我國，131I治療甲亢漸成趨勢，但是以何種方法作為甲亢首選治療，目前尚無共識。本文將著重介紹三種治療GD的方法。

關鍵詞 甲狀腺功能亢進 抗甲狀腺藥物 手術

中圖分類號：R581.1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）02-0011-03

Three treatment options for hyperthyroidism

HE Shuangtao， ZHANG Jinan

（Department of Endocrinology， Jinshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Hyperthyroidism is a common endocrine disease， and the most common cause is Graves disease （GD）. The anti-thyroid drugs （ATD）， 131I and surgery are three main methods for the treatment of GD. Among them， ATD and 131I are commonly used in the treatment of hyperthyroidism， while the surgical treatment is less used. It is not the first choice for ATD in North America because of the low cure rate and existence of adverse reactions， but it is more welcomed in Europe and Asia. The hyperthyroidism treatment with 131I is the first choice in North America， however， it inevitably causes hypothyroidism and may induce or aggravates the exophthalmos. In our country， the 131I treatment of hyperthyroidism becomes more and more popular， but as yet there is no consensus which method is the first choice. This article focuses on the introduction of the three methods for the treatment of GD.

KEY WORDS hyperthyroidism； anti-thyroid drugs； surgery

甲狀腺功能亢進（甲亢）指甲狀腺激素合成和分泌增高導致以神經、循環、消化等系統興奮性增高和代謝亢進為主要表現的一組臨床綜合征。甲亢最常見的病因是Graves病（GD），占所有甲亢的80%～85%[1]。GD是一種自身免疫性疾病，是患者體內的促甲狀腺激素（TSH）受體抗體（TRAb）刺激甲狀腺細胞上的TSH受體，引起甲狀腺激素生成和釋放增多所致[2]。GD可發生于任何年齡段，但多見于30～50歲女性，女性與男性的發病比例為5～10∶1[3]。GD在我國的患病率和發病率較高，是目前常見的內分泌代謝性疾病之一。我國的一項前瞻性研究對輕度碘缺乏地區、碘充足地區和碘過量地區的14周歲及以上社區人群進行了篩查和隨訪，顯示三個地區GD的患病率分別為1.4%、1.3%和1.1%，5年累積發病率分別為0.8%、0.6%和0.6%，患病率和發病率與碘攝入量無關[4]。

目前GD治療主要分為抗甲狀腺藥物、131I以及手術治療三種方法。在美國，131I治療GD是首選，但在歐洲和日本，治療GD的首選方法仍是抗甲狀腺藥物和（或）手術。本文著重介紹三種治療GD的方法。

1 抗甲狀腺藥物

抗甲狀腺藥物主要通過抑制甲狀腺激素合成和一定程度上抑制免疫功能紊亂控制甲亢。抗甲狀腺藥物的劑量分為初始劑量、治療劑量以及維持劑量。當甲狀腺功能達到正常后，使用維持劑量，甲亢緩解后考慮停藥。抗甲狀腺藥物治療療程長，治愈率相對較低，且存在藥物不良反應。

抗甲狀腺藥物目前主要有甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶。有研究顯示，甲巰咪唑比丙基硫氧嘧啶更具有改善GD患者免疫異常的作用[5-6]。甲巰咪唑的初始劑量為10～30mg/d，根據病情逐漸過渡至維持量5～10mg/d，該藥半衰期長，故每日1次頓服即可。丙基硫氧嘧啶的初始劑量為50～150mg，3次/d，逐漸過渡至維持劑量50mg，2次/d或3次/d，因該藥半衰期短，故需每日2～3次服用。抗甲狀腺藥物治療后第1次隨診時間是4周，之后每4～8周隨診1次，待甲狀腺功能正常后每2～3個月隨診1次，測定游離四碘甲腺原氨酸（T4）水平對調整藥物劑量最具參考價值。抗甲狀腺藥物治療療程一般為12～18個月，如果從初始劑量過渡到維持劑量，甲亢無反復或未加重，TSH水平亦恢復正常，TRAb陰性，可考慮停藥。一般認為，TRAb陰性提示甲亢緩解，復發概率低。若甲亢藥物治療滿足療程而停藥后又復發，應行131I治療或手術治療。在美國，藥物治療后有20%～30%的患者甲亢不會復發，但在歐洲，5～6年的藥物治療后有50%～60%的患者不會復發。延長甲亢藥物治療時間是否會降低甲亢的復發率，目前仍不清楚。但在病情輕、甲狀腺小和TRAb陰性患者，藥物治療后50%以上不會復發。

抗甲狀腺藥物的不良反應主要是血白細胞減少、肝損害和過敏，一旦出現較重的不良反應，應立即停藥。常見的不良反應癥狀還有癢疹、黃疸、無膽色糞、茶色尿、關節痛、腹痛、惡心、嘔吐、嚴重疲乏、發熱和咽炎等，但很多時候這些癥狀并不明顯。因此，在使用抗甲狀腺藥物治療前，應檢查患者基礎狀態的血常規和肝功能。甲巰咪唑除了上述不良反應外，在妊娠早期使用該藥可能導致新生兒鼻后孔閉鎖或食管閉鎖。約1/3患者使用丙基硫氧嘧啶會出現轉氨酶升高，嚴重者引起致死性爆發性肝壞死，所以美國食品藥品管理局已對丙基硫氧嘧啶的使用發出了警告。長期使用丙基硫氧嘧啶還可誘發藥物性血管炎。

因為甲巰咪唑對肝損傷的不良反應較少，且免疫調節作用較強，是目前用于甲亢治療的首選藥物，但在妊娠早期以及甲亢危象時仍首選丙基硫氧嘧啶。

在抗甲狀腺藥物治療中監測血常規和肝功能非常必要，但預測粒細胞缺乏或暴發性肝損害的價值有限。因此，在隨診時要重視三點：①對于發熱和出現咽炎的患者必須查血常規；②服用丙基硫氧嘧啶患者出現癢疹、黃疸、無膽色糞、茶色尿、關節痛、腹痛、厭食、惡心、嚴重疲乏時必須查肝功能；③在用藥之前需告知甚至書面告知患者，在用藥期間出現上述癥狀時應及時就診，以免延誤診治。另外，若僅出現皮疹，可嘗試將兩種抗甲狀腺藥物互換使用，或加用抗組胺藥物，若皮疹持續或加重，應停用抗甲狀腺藥物。

2 131I

碘是合成甲狀腺激素的原料之一，甲狀腺濾泡細胞通過鈉/碘轉運體（NIS）攝取131I，GD患者的131I攝取率明顯增高。131I在甲狀腺內的有效半衰期為3.5～4.5d，1次治療劑量的131I對甲狀腺的持續作用時間可達30～60d，甚至更長。131I在衰變過程中釋放β射線，其在生物組織中的平均射程約為0.8mm。進入甲狀腺后其能量幾乎全部被甲狀腺組織吸收。β射線有較強的電離輻射能力，使部分甲狀腺濾泡細胞變性和壞死，甲狀腺激素合成分泌減少，甲狀腺體積也隨之縮小，由此達到治療甲亢的目的。131I在甲狀腺外組織中分布少、滯留時間短，所以常規治療甲亢的131I劑量對骨髓、性腺、肝、脾和胃腸道產生的輻射量很低。

131I治療甲亢已有70余年歷史。在美國，69%的成年患者采用131I治療，歐洲為22%，日本為11%。131I治療可以作為成人GD的首選治療方法。131I治療尤其適用于對抗甲狀腺藥物過敏或出現其他不良反應、抗甲狀腺藥物療效差或多次復發、有手術禁忌證或手術風險高、有頸部手術或外照射史、病程較長、老年（特別是有心血管疾病高危因素者）、合并肝功能損傷、合并白細胞或血小板減少及合并心臟病等患者。鑒于131I治療后短期內甲狀腺毒癥可能加重，對老年、有合并癥特別是心臟合并癥及重癥如FT4水平為正常上限2～3倍的GD患者，可考慮在131I治療前應用抗甲狀腺藥物預治療[7-8]，治療藥物首選甲巰咪唑[9-11]。131I治療前至少需停用甲巰咪唑3d以上。131I治療甲亢前，建議采用甲狀腺靜態顯像或甲狀腺超聲檢查進行甲狀腺質量測定。目前多采用單次劑量法，為保證充分吸收，口服131I前至少禁食2h，服131I后應適量飲水，2h后可以進食。

GD治療的理想目標是甲狀腺功能恢復正常，但對于131I治療GD，既能糾正甲亢又不會造成甲狀腺功能減退（甲減）的理想劑量幾乎不存在，甚至目前已將甲減作為131I治療甲亢的目標。最終131I的治療效果受多種因素影響，GD患者會逐漸由于自身免疫因素（如淋巴細胞浸潤和甲狀腺自身免疫破壞等）而出現自發性甲減，年發生率為2%～3%。有研究顯示，無論131I劑量如何，在治療后10年有50%以上的患者會出現甲減[12]。另外，131I治療甲亢有加重突眼的風險，故合并甲亢突眼的患者，盡量不選用131I治療。有研究[13]顯示，131I治療GD的一次性治療緩解率為50%～80%，總有效率達95%以上。治療后復發率為1%～4%，無效率為2%～4%。與其他方法相比，131I治療GD的整體有效率較高，同時亦有較高的價格效益比[14]。

我國醫師在甲亢治療中主要秉持相對保守的治療態度和盡可能追求甲狀腺功能正常化的治療理念，這使我國131I治療更趨于個體化、低劑量治療。研究顯示，個體化、低劑量治療可延緩甲減發生，改善患者的生存質量，但也易出現治療劑量不足、延誤甲亢緩解和甲亢復發率增高等問題[12， 15]。對于131I個體化治療患者的長期獲益情況，尚有待前瞻性、多中心研究。

3 手術

甲狀腺雙側次全切除治療甲亢的治愈率在90%以上，手術死亡率低于l%，但術后復發率為4%～5%，永久甲減的發生率在10%以上。甲亢采取手術治療適用于：①不能堅持長期服藥又盼望病情得到迅速好轉者；②采用藥物治療無效以及停藥后復發者；③伴有結節性甲狀腺腫者。

為避免手術應激加重甲亢，手術前應使用甲巰咪唑將甲狀腺功能控制在正常范圍，并用復方碘化鉀液進行術前準備。對于某些急癥的特殊情況，無法將甲狀腺功能控制在正常范圍，可以僅用復方碘化鉀液和β受體阻滯劑進行術前準備。手術前停用甲巰咪唑，而β受體阻滯劑應該持續用至手術后。術后出現甲減應給予左旋甲狀腺素，每6～8周檢測1次TSH水平，用以調整藥物劑量。

手術治療甲亢的并發癥也不容忽視，常見的并發癥有：①術后呼吸困難和窒息，這是最嚴重的并發癥，臨床表現為進行性呼吸困難、煩燥等，此時，醫生要判斷發生原因從而及時準確處理。②甲狀腺危象：患者出現血壓升高、高熱、呼吸急促、脈搏快而弱等危象時，應及時進行搶救，如延誤診治可導致死亡。③甲減：術后患者出現脈率慢、體溫低、基礎代謝率低等癥狀，這是腺體切除過多引起。出現這種狀況的患者要在術后長期服用甲狀腺激素替代治療，一般能取得良好的效果。④甲狀旁腺功能減退：主要是因為手術時甲狀旁腺被切除、損傷或血供障礙，致使甲狀旁腺素（PTH）生成不足而引起，表現為手足搐搦等癥狀。對于永久性甲旁減，需要長期補充鈣劑以及活性維生素D制劑，所以術后監測血鈣及甲狀旁腺功能水平很有必要。⑤喉返神經損傷：單側喉返神經受損可表現為聲嘶及發聲無力，待日后健側聲帶于發聲時可超過中線，并與患側聲帶接觸，則聲音改善。雙側喉返神經受損傷后不僅有聲嘶還會有嚴重的呼吸困難。

目前，甲亢首選無創傷性的抗甲狀腺藥物及131I治療，手術治療相對較少。對于甲狀腺腫大有壓迫癥狀或合并可疑惡性甲狀腺結節的甲亢患者，應考慮手術治療。131I治療GD的療效明顯優于抗甲狀腺藥物[16-17]，但甲減的發生率也高。抗甲狀腺藥物及131I治療甲亢孰優孰劣需綜合判斷，仍需大規模的樣本進行前瞻性研究論證。

參考文獻

[1] Yang F， Teng W， Shan Z， et a1. Epidemiological survey on the relationship between different iodine intakes and the prevalence of hyperthyroidism[J]. Eur J Endocrinol， 2002， 146（5）： 613-618.

[2] Bahn RS， Burch HB， Cooper DS， et a1. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis： management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists[J]. Endocr Pract， 2011， 17（3）： 456-520.

[3] Abraham P， Acharya S. Current and emerging treatment options for Graves hyperthyroidism[J]. Ther Clin Risk Manag， 2010， 6： 29-40.

[4] Teng W， Shan Z， Teng X， et a1. Effect of iodine intake on thyroid diseases in China[J]. N Engl J Med， 2006， 354（26）： 2783-2793.

[5] 杜曉明， 方佩華， 李寧， 等. 丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑治療Graves病的免疫學作用[J]. 中華內分泌代謝雜志， 2011， 27（9）： 739-742.

[6] 杜洪泉， 劉玉， 賈愛華， 等. 丙基硫氧嘧啶與甲巰咪唑對Graves病患者細胞因子的影響[J]. 中華內分泌代謝雜志， 2012， 28（9）： 737-740.

[7] Burch HB， Solomon BL， Cooper DS， et a1. The effect of antithyroid drug pretreatment on acute changes in thyroid hormone levels after （131）I ablation for Graves disease[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2001， 86（7）： 3016-3021.

[8] Andrade VA， Gross JL， Maia AL. Effect of methimazole pretreatment on serum thyroid hormone levels after radioactive treatment in Graves hyperthyroidism[J]. J Clin Endocrinol Metab， 1999， 84（11）： 4012-4016.

[9] Bahn RS， Burch HS， Cooper DS， et a1. The role of propylthiouracil in the management of Graves disease in adults： report of a meeting jointly sponsored by the American Thyroid Association and the Food and Drug Administration[J]. Thyroid， 2009， 19（7）： 673-674.

[10] Santos RB， Romaldini JH， Ward LS. Propylthiouracil reduces the effectiveness of radioiodine treatment in hyperthyroid patients with Graves disease[J]. Thyroid， 2004， 14（7）： 525-530.

[11] Nakamura H， Noh JY， Itoh K， et a1. Comparison of methimazole and propylthiouracil in patients with hyperthyroidism caused by Graves disease[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2007， 92（6）： 2157-2162.

[12] Ginsberg J. Diagnosis and management of Graves disease[J]. CMAJ， 2003， 168（5）： 575-585.

[13] Watson AB， Brownlie BE， Frampton CM， el a1. Outcome following standardized 185 MBq dose 131I therapy for Gravesdisease[J]. Clin Endocrinol（Oxf）， 1988， 28（5）： 487-496.

[14] Franklyn JA， Sheppard MC， Maisonneuve P. Thyroid function and mortality in patients treated for hyperthyroidism[J]. JAMA， 2005， 294（1）： 71-80.

[15] Chen DY， Schneider PF， Zhang XS， et a1. Striving for euthyroidism in radioiodine therapy of Graves disease： a 12-year prospective， randomized， open-label blinded end point study[J]. Thyroid， 2011， 21（6）： 647-654.

[16] 黃誠， 李瑋， 胡斌， 等. 131I與抗甲狀腺藥物治療Graves甲亢的療效評價[J]. 陜西醫學雜志， 2009， 38（6）： 676-677.

[17] 王春梅， 王雪梅， 皇甫建， 等. 標準化131I治療與ATD治療Graves甲亢療效比較[J]. 浙江臨床醫學， 2014， 16（6）： 866-869.

（收稿日期：2015-11-09）