神經(jīng)內(nèi)分泌瘤藥物治療進(jìn)展

陳浩，石欣，陳剛

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009; 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 普外科，江蘇 南京 210009;3.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 普外科，江蘇 南京 210008)

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·綜 述·

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤藥物治療進(jìn)展

陳浩1，石欣2，陳剛3

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009; 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 普外科，江蘇 南京 210009;3.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 普外科，江蘇 南京 210008)

據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的發(fā)病率與患病率增長(zhǎng)迅速。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的報(bào)道日益增多，以外科手術(shù)治療為主、輔以藥物等非手術(shù)治療是目前主流的治療方案。本文作者就神經(jīng)內(nèi)分泌瘤近期的藥物治療進(jìn)展作一綜述。

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；細(xì)胞毒性化療藥物；生長(zhǎng)抑素類似物；靶向治療藥物；綜述

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是一組起源于彌散的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的惡性實(shí)體腫瘤，雖然各個(gè)部位的NEN臨床表現(xiàn)與惡性特征各異，但具有相似的病理特征。根據(jù)ENETS/WTO分類，可分為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)以及分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine cancer，NEC)，其中前者包括G1與G2，后者為G3。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近30多年來(lái)NEN的發(fā)病率增加至5倍，這與診斷技術(shù)及對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的提高密不可分。NET通常進(jìn)展緩慢，大部分就診患者已處于進(jìn)展期，甚至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故其真正的發(fā)病率與患病率很可能被低估[1]。近年來(lái)，隨著對(duì)NET生物學(xué)與遺傳學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，在其診斷與治療方面取得了顯著的進(jìn)展[2-3]。

對(duì)大多數(shù)NET患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)是唯一能夠達(dá)到根治效果的治療方法，故為首選。同時(shí)對(duì)于無(wú)法行根治性手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性NET，唯一有效的仍是原發(fā)腫瘤的完整切除。然而，許多患者盡管達(dá)到了R0切除，仍然出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNET)的患者術(shù)后31.5個(gè)月內(nèi)約有23%的出現(xiàn)復(fù)發(fā)[4]，而伴有肝臟轉(zhuǎn)移的患者僅有6%～30%的擁有5年的無(wú)病生存期[5-6]。因此，進(jìn)行術(shù)后的輔助治療以減少?gòu)?fù)發(fā)幾率是十分必要的。同時(shí)，對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者，尋找合適的治療方案，以延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量，具有重要的意義。目前NET的非手術(shù)治療以藥物治療多見，主要的治療藥物包括細(xì)胞毒性化療藥物、生長(zhǎng)抑素類似物以及靶向治療藥物等。

1 細(xì)胞毒性化療藥物

目前已有許多化療藥物應(yīng)用于NET的治療，尤其是伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺等前腸NET患者。對(duì)于小腸的NET，全身化療的響應(yīng)率僅為15%[7]；而后腸器官的NET則缺乏數(shù)據(jù)證明其療效。主要的化療藥物方案包括鏈脲霉素(streptozotocin，STZ)、替莫唑胺(temozolomide，TMZ)以及以STZ或TMZ為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療等。近期，Aoki等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性多中心調(diào)查，該調(diào)查納入了1995年至2011年接受STZ治療的54例伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的GEP-NET患者，其中肝臟轉(zhuǎn)移53例，淋巴轉(zhuǎn)移26例，腹膜轉(zhuǎn)移3例，肺轉(zhuǎn)移2例，其他部位轉(zhuǎn)移10例；調(diào)查發(fā)現(xiàn)，54例患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)與中位總生存期(overall survival，OS)分別為11.8個(gè)月與38.7個(gè)月，其中13例STZ單藥治療的患者，響應(yīng)率為35.7%(其中pNET為40%，胃腸道NET為25%)。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌瘤協(xié)會(huì)推薦將STZ作為無(wú)法手術(shù)切除的進(jìn)展期pNET的一線治療方案[9]。

近期一些小樣本回顧性研究以及前瞻性研究結(jié)果顯示，TMZ也同樣有效，且藥物毒副作用小，建議將TMZ以及以TMZ為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療作為NET的一線治療方案。Abbasi等[10]調(diào)查了21例生長(zhǎng)抑素類似物治療及化療失敗的轉(zhuǎn)移性NET患者，經(jīng)過(guò)TMZ聯(lián)合卡培他濱(即CAPTMZ)方案治療后，12例患者出現(xiàn)部分緩解，5例患者病情穩(wěn)定，中位PFS為16.5個(gè)月，且藥物毒性可耐受。ECOG-ACRIN癌癥研究小組正在進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照的臨床Ⅱ期研究[11]。該研究將納入至少138例轉(zhuǎn)移性或是無(wú)法手術(shù)治療的pNET患者，通過(guò)測(cè)定PFS、OS等指標(biāo)，對(duì)比單藥TMZ與CAPTMZ方案治療差異，評(píng)價(jià)其療效，截至2015年1月31日，已有67例患者入組。

2 生長(zhǎng)抑素類似物

NET通常伴有生長(zhǎng)抑素受體(somatostatin receptor，SSTR)的高水平表達(dá)，包括SSTR1～SSTR5，尤其是SSTR2占主導(dǎo)地位，在超過(guò)80%的中腸NET以及pNET均伴有SSTR2的表達(dá)，但在胰島素瘤中僅有50%的表達(dá)該亞型受體[12]。Song等[13]回顧性地研究了199例經(jīng)手術(shù)治療后pNET患者的預(yù)后與SSTR表達(dá)水平的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)162例(約81.4%)表達(dá)了超過(guò)一種SSTR亞型，其中功能性pNET的SSTR表達(dá)顯著高于無(wú)功能性pNET，且SSTR(+)的患者，尤其是SSTR2(+)與SSTR5(+)，具有更好的預(yù)后，這與對(duì)生長(zhǎng)抑素類似物治療的敏感密不可分。生長(zhǎng)抑素類似物競(jìng)爭(zhēng)性地與SSTR結(jié)合，從而達(dá)到控制癥狀、抑制腫瘤增殖的效果。

臨床上治療NET最常用的兩種生長(zhǎng)抑素類似物為長(zhǎng)效奧曲肽和蘭瑞肽。一項(xiàng)關(guān)于長(zhǎng)效奧曲肽的雙盲多中心臨床Ⅲ期研究結(jié)果[14]顯示，30 mg·月-1長(zhǎng)效奧曲肽治療G1中腸NET患者具有顯著的效果，PFS為14.3個(gè)月，而安慰劑組僅為6個(gè)月。Shen等[15]發(fā)現(xiàn),在確診晚期NET的12個(gè)月內(nèi)，接受長(zhǎng)效奧曲肽治療的233例患者，中位OS為35.22個(gè)月，而未接受治療組僅為19.15個(gè)月；分析顯示，無(wú)論存在類癌綜合征與否，其均顯著提高患者生存期。目前就長(zhǎng)效奧曲肽的使用劑量上仍存在爭(zhēng)議。Anthony等[16]發(fā)現(xiàn)，接受40、60 mg·月-1的患者達(dá)到疾病穩(wěn)定的分別為55%和50%;而Shen等[17]的研究則認(rèn)為20～30 mg·月-1與>30 mg·月-1無(wú)顯著差異。另一項(xiàng)關(guān)于蘭瑞肽治療轉(zhuǎn)移性腸胰NET患者的研究[18]結(jié)果顯示，蘭瑞肽組的2年無(wú)進(jìn)展生存率為65.1%，安慰劑組為33.0%。2015版NCCN指南[19]推薦長(zhǎng)效奧曲肽20～30 mg·月-1用于NET患者癥狀的控制，并根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)加量，同時(shí)建議長(zhǎng)效奧曲肽20～30 mg·月-1聯(lián)合蘭瑞肽120 mg·月-1用于控制轉(zhuǎn)移性GEP-NET患者的腫瘤生長(zhǎng)，推薦等級(jí)為2A級(jí)。此外pasireotide、telotristat etiprate等生長(zhǎng)抑素類似物的療效尚在進(jìn)一步研究中。然而，對(duì)于一些NET患者，在接受生長(zhǎng)抑素類似物治療一段時(shí)間后出現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象，這可能與SSTR表達(dá)減少、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的改變以及NET細(xì)胞替代途徑激活等有關(guān)。

3 靶向治療藥物

目前對(duì)于NET的靶向治療藥物主要為舒尼替尼以及依維莫司，NCCN指南推薦兩者為晚期pNET的一線治療方案，而對(duì)于胰腺外的晚期NET僅推薦依維莫司，且推薦等級(jí)為3級(jí)[19]。舒尼替尼為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體阻滯劑，可抑制多種酪氨酸激酶受體，如PDGFR、VEGFR1～3、FLT-3、RET以及c-KIT等。在舒尼替尼治療pNET的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[20]中，舒尼替尼組的中位PFS為11.4個(gè)月，顯著高于安慰劑組的5.5個(gè)月，同時(shí)在該研究中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合生長(zhǎng)抑素類似物與否，中位生存時(shí)間無(wú)明顯差異。舒尼替尼對(duì)胰腺外NET的療效尚不確切，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究將對(duì)比舒尼替尼聯(lián)合蘭瑞肽與蘭瑞肽單藥用于轉(zhuǎn)移性中腸NET的治療效果，該結(jié)果將為是否對(duì)晚期胰腺外NET應(yīng)用舒尼替尼提供有力證據(jù)。依維莫司為mTOR抑制劑，通過(guò)PI3K-Akt-mTOR途徑抑制腫瘤生長(zhǎng)、增殖以及轉(zhuǎn)移。依維莫司的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RADIANT-3[21]納入了410例進(jìn)展期pNET患者，研究發(fā)現(xiàn)依維莫司組中位PFS為11個(gè)月，而安慰劑組僅為5.4個(gè)月。進(jìn)一步的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RADIANT-4[22]則證明了依維莫司治療胃腸道等非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的有效性，研究總計(jì)納入了胃腸道及肺等神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者302例，175例胃腸道NET以及36例未知原發(fā)部位的患者中依維莫司組中位PFS分別為13.1、13.6個(gè)月，安慰劑組中位PFS分別為5.4、7.5個(gè)月，而OS以及肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤治療效果則有待進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析。

同時(shí)，Hobday等[23]進(jìn)行了西羅莫司聯(lián)合貝伐單抗治療pNET的臨床Ⅱ期研究，在符合評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的56例患者中6個(gè)月PFS為79%，中位PFS為13.2個(gè)月，中位OS為34個(gè)月，療效較確切。Katsuta等[24]通過(guò)研究pNET腫瘤干細(xì)胞特性發(fā)現(xiàn),CD73抑制劑APCP能夠減慢體內(nèi)外ALDH高表達(dá)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)以及腫瘤形成，且臨床樣本免疫組化分析顯示CD73表達(dá)與腫瘤侵入其他器官顯著相關(guān)，該研究有望為pNET干細(xì)胞靶向治療提出了新的治療靶點(diǎn)。

此外，在評(píng)價(jià)藥物療效的同時(shí)須關(guān)注藥物的毒副作用以及費(fèi)用，根據(jù)患者耐受力，選擇合適的藥物治療方案。然而，鑒于療效的不確定，對(duì)于NET患者藥物治療的選擇順序、劑量等尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，為下一步迫切需要解決之難題。現(xiàn)階段，各種藥物的臨床與基礎(chǔ)研究仍在進(jìn)行中。盡管國(guó)內(nèi)已有大量關(guān)于NET的資料報(bào)道，但以小樣本回顧性病例報(bào)道居多，循證醫(yī)學(xué)級(jí)別低，缺乏前瞻性的臨床研究。各大醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)逐步開展相關(guān)研究，與國(guó)際相關(guān)研究機(jī)構(gòu)接軌，收集并分析相關(guān)數(shù)據(jù)，為國(guó)內(nèi)NET患者的治療開辟新的道路。

[1] MODLIN I M,CHAMPANERIA M C,CHAN A K,et al.A three-decade analysis of 3,911 small intestinal neuroendocrine tumors:the rapid pace of no progress[J].Am J Gastroenterol,2007,102(7):1464-1473．

[2] YALCIN S.Advances in the systemic treatment of pancreatic neuroendocrine tumors[J].Cancer Treat Rev,2011,37(2):127-132．

[3] BURNIK F S,YALCIN S.NFKB1-94 insertion/deletion ATTG polymorphism in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors[J].Chemotherapy,2009,55(5):381-385．

[4] KIM M J,CHOI D W,CHOI S H,et al.Surgical strategies for non-functioning pancreatic neuroendocrine tumours[J].Br J Surg,2012,99(11):1562-1568．

[5] BACCHETTI S,BERTOZZI S,LONDERO A P,et al.Surgical treatment and survival in patients with liver metastases from neuroendocrine tumors:a meta-analysis of observational studies[J].Int J Hepatol,2013,2013:235040．

[6] CUSATI D,ZHANG L,HARMSEN W S,et al.Metastatic nonfunctioning pancreatic neuroendocrine carcinoma to liver:surgical treatment and outcomes[J].J Am Coll Surg,2012,215(1):117-125．

[7] SUN W,LIPSITZ S,CATALANO P,et al.Phase II/III study of doxorubicin with fluorouracil compared with streptozocin with fluorouracil or dacarbazine in the treatment of advanced carcinoid tumors:Eastern Cooperative Oncology Group Study E1281[J].J Clin Oncol,2005,23(22):4897-4904．

[8] AOKI T,KOKUDO N,KOMOTO I,et al.Streptozocin chemotherapy for advanced/metastatic well-differentiated neuroendocrine tumors:an analysis of a multi-center survey in Japan[J].J Gastroenterol,2015,50(7):769-775．

[9] PAVEL M,BAUDIN E,COUVELARD A,et al.ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut,midgut,hindgut,and unknown primary[J].Neuroendocrinology,2012,95(2):157-176．

[10] ABBASI S,KASHASHNA A,ALBABA H.Efficacy of capecitabine and temozolomide combination in well-differentiated neuroendocrine tumors:Jordan experience[J].Pancreas,2014,43(8):1303-1305．

[11] KUNZ P L,CATALANO P J,NIMEIRI H S.A randomized study of temozolomide or temozolomide and capecitabine in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors:A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group(E2211)[J].J Clin Oncol,2015,33(15):4145.

[12] TOUMPANAKIS C,CAPLIN M E.Update on the role of somatostatin analogs for the treatment of patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors[J].Semin Oncol,2013,40(1):56-68．

[13] SONG K B,KIM S C,KIM J H,et al.Prognostic value of somatostatin receptor subtypes in pancreatic neuroendocrine tumors[J].Pancreas,2016,45(2):187-192．

[14] RINKE A,MULLER H H,SCHADE-BRITTINGER C,et al.Placebo-controlled,double-blind,prospective,randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors:a report from the PROMID Study Group[J].J Clin Oncol,2009,27(28):4656-4663．

[15] SHEN C,SHIH Y C,XU Y,et al.Octreotide long-acting repeatable among elderly patients with neuroendocrine tumors:a survival analysis of SEER-Medicare data[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2015,24(11):1656-1665．

[16] ANTHONY L,VINIK A I.Evaluating the characteristics and the management of patients with neuroendocrine tumors receiving octreotide LAR during a 6-year period[J].Pancreas,2011,40(7):987-994．

[17] SHEN C,XU Y,DASARI A,et al.Octreotide LAR dosage and survival among elderly patients with distant-stage neuroendocrine tumors[J].J Clin Oncol,2015,33(3):392.

[18] CAPLIN M E,PAVEL M,RUSZNIEWSKI P.Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors[J].N Engl J Med,2014,371(16):1556-1557．

[19] KULKE M H,SHAH M H,BENSON A R,et al.Neuroendocrine tumors,version 1.2015[J].J Natl Compr Canc Netw,2015,13(1):78-108．

[20] RAYMOND E,DAHAN L,RAOUL J L,et al.Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors[J].N Engl J Med,2011,364(6):501-513．

[21] YAO J C,SHAH M H,ITO T,et al.Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors[J].N Engl J Med,2011,364(6):514-523．

[22] SINGH S,CARNAGHI C,BUZZON R.Efficacy and safety of everolimus in advanced,progressive,nonfunctional neuroendocrine tumors(NET)of the gastrointestinal(GI)tract and unknown primary:a subgroup analysis of the phase III RADIANT-4 trial[J].J Clin Oncol,2016,34(4):315.

[23] HOBDAY T J,QIN R,REIDY-LAGUNES D,et al.Multicenter phase II trial of temsirolimus and bevacizumab in pancreatic neuroendocrine tumors[J].J Clin Oncol,2015,33(14):1551-1556．

[24] KATSUTA E,TANAKA S,MOGUSHI K,et al.CD73 as a therapeutic target for pancreatic neuroendocrine tumor stem cells[J].Int J Oncol,2016,48(2):657-669．

2016-03-18

2016-05-04

南京市衛(wèi)生局重點(diǎn)項(xiàng)目(ZKX14023)

陳浩(1991-)，男，福建寧德人，在讀碩士研究生。E-mail:15050537073@163.com

石欣 E-mail:shixined@126.com

陳浩，石欣，陳剛.神經(jīng)內(nèi)分泌瘤藥物治療進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2016，35(5)：797-800.

R736

A

1671-6264(2016)05-0797-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．034