細(xì)菌-腦-腸軸理論體系的建立

白宇，胡云霞，陳俊偉，于希忠，方南元

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210023)

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·綜 述·

細(xì)菌-腦-腸軸理論體系的建立

白宇1，胡云霞1，陳俊偉1，于希忠2，方南元2

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210023)

腸道菌群可以經(jīng)腦-腸軸對大腦產(chǎn)生影響，因而形成了細(xì)菌-腦-腸軸這一概念。細(xì)菌-腦-腸軸的作用在代謝性疾病、精神性疾病、功能性胃腸病等疾病中均有體現(xiàn)，所涉及的途徑包括腸黏膜屏障、神經(jīng)信號通路、5-羥色胺和色氨酸代謝通路、免疫應(yīng)答反應(yīng)、胃腸激素、細(xì)菌代謝產(chǎn)物、基因調(diào)控、HPA軸等。本文作者就菌-腦-腸軸這一理論的形成和理論基礎(chǔ)作一綜述。

細(xì)菌-腦-腸軸；腸黏膜屏障；胃腸激素；短鏈脂肪酸；綜述

腦-腸軸是大腦和胃腸道之間緊密連接的雙向神經(jīng)體液交流系統(tǒng)。過去對腦-腸軸的研究主要集中在心理狀態(tài)與胃腸道功能的互相影響方面。然而最新的研究證據(jù)表明腸道菌群與大腦之間可以通過腦-腸軸進(jìn)行溝通并調(diào)節(jié)大腦的發(fā)育和改變宿主的行為。這一發(fā)現(xiàn)重新定義了腸道菌群與腦-腸軸的關(guān)系，表明腸道菌群可能通過腦-腸軸改變腦功能影響神經(jīng)性疾病的發(fā)生與發(fā)展，進(jìn)而形成了細(xì)菌-腦-腸軸這一新的概念體系[1]。細(xì)菌-腦-腸軸理論體系的建立重新闡釋了眾多疾病尤其是代謝性疾病和精神異常性疾病的發(fā)生機(jī)制，也為其治療提供了新的靶點(diǎn)。

1 腸道菌群對大腦的影響

越來越多的證據(jù)表明腸道菌群不僅可以影響腸道生理，而且還可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。首先，臨床研究表明肝性腦病可以通過抗生素治療來達(dá)到治愈的目的；而炎癥性腸病的患者，除了腸道菌群的結(jié)構(gòu)異常外還常常伴有精神障礙[2]。其次與正常動物相比，無菌小鼠在焦慮行為、自主控制和記憶力方面均有顯著差異。第三，腸道菌群能干預(yù)宿主早期的腦部發(fā)育情況并對宿主行為產(chǎn)生顯著影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比無菌小鼠能自主活動較多而焦慮樣行為較少，但是較早暴露于有菌環(huán)境中的無菌小鼠行為更趨向于正常的SPF小鼠[3]。基于宏基因組學(xué)研究結(jié)果則顯示，焦慮、抑郁、自閉癥、精神分裂癥和腸易激綜合征等精神行為異常的患者與健康人相比均存在菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的情況。最后，益生菌治療已被證明可以改變大腦的行為。例如，雙歧桿菌str.NCC3001能改善中度結(jié)腸炎小鼠所表現(xiàn)出的焦慮樣行為，而益生菌治療也可以不同程度改變因母鼠與子鼠分離或?qū)嶒?yàn)性心肌梗死誘導(dǎo)出的抑郁樣癥狀，增加小鼠之間的群體互動。

上述證據(jù)不僅表明細(xì)菌-腦-腸軸是確實(shí)存在的，而且對中樞神經(jīng)功能和宿主整體行為具有強(qiáng)烈的影響。目前用于腸道菌群研究的主要方法包括用抗生素干預(yù)、糞便細(xì)菌移植、益生菌治療和無菌動物模型[4]。盡管上述的每一種方法都有其局限性，但是仍然取得了很多可喜的進(jìn)展。細(xì)菌對人中樞神經(jīng)產(chǎn)生影響進(jìn)而改變情緒和行為的能力也在逐漸被研究人員所重視。

2 腸道菌群與腦-腸軸的互通途徑

腸道菌群之所以能對大腦產(chǎn)生一系列的影響，有賴于腸道菌群和大腦之間互通的信號通路。腸道菌群和大腦之間的溝通途徑是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，中間涉及免疫、神經(jīng)、內(nèi)分泌等多個系統(tǒng)的相互交叉作用，而確切的機(jī)制尚不明確。

2.1 腸黏膜屏障

腸道是人體與腸道菌群接觸最直接的器官，而腸黏膜更是與腸道菌群接觸最直接的組織，因此腸黏膜屏障是細(xì)菌和腦-腸軸之間互通的第一站。在肥胖癥中，腸黏膜通透性的增加能導(dǎo)致內(nèi)毒素脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)通過腸黏膜屏障進(jìn)入宿主血液或組織當(dāng)中引起內(nèi)毒素血癥[5-6]。在腸易激綜合征、自閉癥和精神分裂癥患者的身上同樣也發(fā)現(xiàn)了腸上皮通透性改變的情況[7-8]。反之，腸道菌群對腸屏障功能亦具有重要的保護(hù)作用。例如在肥胖癥和2型糖尿病中，腸道菌群和益生菌可以經(jīng)由內(nèi)分泌細(xì)胞改善內(nèi)毒素血癥，減輕炎癥反應(yīng)。腸道菌群對腸黏膜屏障的保護(hù)功能很可能是通過一些內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的內(nèi)分泌肽來完成的，例如胰高血糖素樣肽-2(glucagon-like peptide-2，GLP-2)可以通過3種途徑維持腸黏膜屏障功能[9-10]：(1) 誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞增殖，從而影響腸營養(yǎng)作用；(2) 上調(diào)腸緊密連接蛋白的表達(dá)，增加上皮細(xì)胞的連接程度；(3) 控制潘氏細(xì)胞生成抗菌肽來參與免疫調(diào)控，而抗菌肽則涉及到宿主菌群的分離，從而維持腸黏膜屏障的功能。值得注意的是，在使用GLP-2抑制劑之后，益生菌雖然還能引起腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變，但是腸黏膜屏障的改善作用卻完全被抑制。這一系列實(shí)驗(yàn)說明在肥胖癥和2型糖尿病中，L細(xì)胞和腸道菌群之間的相互作用，可以改變腸壁黏膜的通透性和炎癥反應(yīng)程度。

2.2 神經(jīng)信號通路

消化道黏膜下具有豐富的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，其擁有的神經(jīng)細(xì)胞與頭腦的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)，因此腸黏膜神經(jīng)叢又被稱為“腸腦”或“第二大腦”。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)和腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous systems，ENS)之間的交互作用主要是經(jīng)由自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)的。益生菌、乳酸桿菌可以作用于腸道感覺神經(jīng)的離子通道上，從而影響腸道的運(yùn)動和疼痛感知。在無菌小鼠的腸管內(nèi)，感覺神經(jīng)元的肌間神經(jīng)叢的興奮性明顯降低，但是對無菌小鼠的腸管移植了正常的腸道菌群后，后超極化的感覺神經(jīng)元的興奮性又會逐漸增加[11]。有報道顯示，鼠李糖乳桿菌(JB-1)種植到空腸后可以導(dǎo)致交感神經(jīng)的傳入進(jìn)一步被激活，主要表現(xiàn)為自發(fā)性的興奮頻率增加[12]，而長期予以鼠李糖乳桿菌L治療可以引起腦內(nèi)GABA受體的區(qū)域依賴性表達(dá)，并且可以經(jīng)由小鼠迷走神經(jīng)信號通路降低應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮水平，減輕焦慮和抑郁樣癥狀。因此腦-腸軸可能不僅是一個純粹的機(jī)制軸，而是一個長久的動態(tài)系統(tǒng)，調(diào)整內(nèi)外環(huán)境和因素，干預(yù)生理和心理事件。

2.3 5-羥色胺、色氨酸代謝通路

5-羥色胺是人體內(nèi)一種具有神經(jīng)功能的生物胺，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道中均有表達(dá)。5-羥色胺主要參與腸道內(nèi)分泌和腸蠕動的調(diào)節(jié)以及疼痛的感知，對情緒與認(rèn)知的調(diào)控也起到很重要的作用，故而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥已被廣泛應(yīng)用于情感和胃腸道疾病如腸易激綜合征的治療中。色氨酸是一種必需氨基酸，必須在飲食中充分供應(yīng)。微生物與色氨酸代謝之間關(guān)系的證據(jù)已經(jīng)在無菌小鼠的研究中得到體現(xiàn)。在生命早期缺乏菌群的時候，會導(dǎo)致血漿色氨酸水平的升高而犬尿氨酸/色氨酸的比例降低，并且誘導(dǎo)增加成年后海馬區(qū)5-羥色胺水平，這些現(xiàn)象即使是將無菌小鼠斷奶后置于有菌的環(huán)境中依然存在。益生菌雙歧桿菌則可以影響色氨酸代謝的代謝，例如在高血氨癥時，攝入瑞士乳桿菌的治療方法，可以明顯降低大鼠炎癥標(biāo)志物水平，減少血清素代謝，恢復(fù)認(rèn)知功能，改善焦慮樣行為[13-14]。

2.4 免疫應(yīng)答反應(yīng)

腸道本身就是一個重要的免疫器官，是外來的病原體和內(nèi)部的生理環(huán)境之間的一個重要的防御屏障，與腸道相關(guān)淋巴組織一起組成了人體最大的免疫器官。在動物體上，免疫系統(tǒng)可以通過識別感染性微生物，激活中樞免疫應(yīng)答的方法來影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變宿主行為，引起食欲減少和疲勞等精神癥狀相關(guān)的疾病行為。空腸彎曲菌在亞臨床劑量給藥時可導(dǎo)致小鼠焦慮樣行為；在外周予嚙齒類動物的促炎細(xì)胞因子則可以誘導(dǎo)出動物如抑郁、睡眠障礙。目前腸道菌群對局部和遠(yuǎn)端免疫系統(tǒng)的影響已被逐漸發(fā)現(xiàn)，在健康個體中微生物會不斷校準(zhǔn)并強(qiáng)化免疫系統(tǒng)以對抗?jié)撛诘母腥尽１娝苤股刂委焺t會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[15]，這種由抗生素引起的菌群失調(diào)也被發(fā)現(xiàn)可參與遠(yuǎn)端免疫系統(tǒng)的初始啟動環(huán)節(jié)。口服人類嬰兒雙歧桿菌-35624可以增強(qiáng)人外周血中IL-10的表達(dá)水平[16-17]，而無菌小鼠單核吞噬細(xì)胞產(chǎn)生I型和II型干擾素(IFN)的能力較有菌小鼠減弱，這也直接導(dǎo)致了無菌小鼠抗病毒免疫缺陷，這也從側(cè)面說明應(yīng)用微生物信號在遠(yuǎn)端的免疫系統(tǒng)中的地位[18]。免疫系統(tǒng)受損的患者常常伴有因抗生素治療引起腸道微生態(tài)失調(diào)的情況，這種治療會降低患者的免疫功能并可能引起致病菌數(shù)量的上升和轉(zhuǎn)移，反而增加全身性感染的機(jī)會。

2.5 胃腸激素

腸道也可以經(jīng)由激素信號通路參與腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放的腸肽與大腦進(jìn)行溝通，而后者能夠直接作用于大腦。基于無菌小鼠和益生菌的研究表明，腸道菌群也參與到了腸道激素調(diào)節(jié)機(jī)制當(dāng)中。NPY就是一個被認(rèn)為參與了細(xì)菌-腦-腸軸相互作用的目標(biāo)激素，它對于微生物的調(diào)控作用非常敏感，且同時具備了作為神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌信使的雙重功效。在細(xì)菌-腦-腸軸沿線上的多個部位均可以發(fā)現(xiàn)NPY的表達(dá)，并且NPY具有調(diào)節(jié)情緒、應(yīng)激復(fù)原和調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動的廣泛功能[19]。腸道菌群和激素分泌的影響是相互的，例如去甲腎上腺素濃度應(yīng)激性升高可以刺激共生的大腸桿菌等革蘭陰性菌的生長，而NPY也被發(fā)現(xiàn)對包括大腸桿菌、糞腸球菌、嗜酸乳桿菌在內(nèi)的多種腸道細(xì)菌具有直接抑制作用。胃腸道激素在細(xì)菌-腸-腦軸反應(yīng)中的作用是一個要求更多關(guān)注的全新研究領(lǐng)域，然而關(guān)于胃腸激素參與細(xì)菌-腦-腸軸溝通潛在機(jī)制的研究依然非常有限。這一領(lǐng)域的研究成果很有可能為腦-腸軸紊亂性相關(guān)疾病提供新的治療思路和靶點(diǎn)。

2.6 細(xì)菌代謝產(chǎn)物

大腸內(nèi)的細(xì)菌在厭氧條件下會將未消化的碳水化合物發(fā)酵成短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)。SCFAs是細(xì)胞代謝中的一個主要的能量來源，特別是在早期的大腦發(fā)育階段。研究發(fā)現(xiàn)，短鏈脂肪酸信號在腸道的受體有游離脂肪酸受體-2(FFAR2)和游離脂肪酸受體-3(FFAR3)，這些受體參與的控制食欲的激素包括PYY和GLP-1等，而FFAR3同時還存在于大腦中。這也提示我們很可能存在一條潛在的通路影響短鏈脂肪酸的形成和食物攝入。SCFAs參與腦腸軸調(diào)節(jié)的另一個重要基礎(chǔ)是它可以穿過血腦屏障。血液循環(huán)中的短鏈脂肪酸如丁酸和丙酸可以通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)運(yùn)，穿過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一旦進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，它們依舊可以通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，口服天然果聚糖作為SCFA供體后大鼠腦組織中丙酸受體FFAR3表達(dá)升高也從側(cè)面說明這一問題[20]。短鏈脂肪酸與FFAR3之間的相互作用可以對腦組織引起深刻的反應(yīng)，例如腦室內(nèi)直接注射丁酸鈉可引起額葉皮層和海馬區(qū)短暫瞬時的組蛋白乙酰化，同時引起B(yǎng)DNF表達(dá)的動態(tài)變化，從而導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生抗抑郁樣行為反應(yīng)[21]。雖然短鏈脂肪酸到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的影響可能是相當(dāng)微小的，但是由腸道菌群慢性轉(zhuǎn)運(yùn)至中樞神經(jīng)的短鏈脂肪酸是可以慢性累積的，因此短鏈脂肪酸有可能對大腦產(chǎn)生持久而穩(wěn)定的作用。

2.7 宿主基因調(diào)控

人類的腸道微生物是出生后從環(huán)境中獲得的，因此它可以作為一個環(huán)境因素與宿主基因相互作用去塑造遺傳表型，同時也是一個由宿主基因決定的屬性。人類微生物群的研究在最近幾年已取得眾多成果，新一代測序和相關(guān)的組學(xué)技術(shù)也逐漸應(yīng)用到其中[22]。這些成果不僅提供了人類健康和疾病狀態(tài)下微生物組成的相關(guān)重要的信息，同時也為研究其對宿主代謝和生理的影響提供了重要基礎(chǔ)。不同成人之間腸道菌群可以出現(xiàn)明顯的多樣性差異，而家庭成員之間檢測到的菌群譜往往比無關(guān)的人有更高的相似度[23-25]。目前認(rèn)為腸道菌群的家族相似性主要是由共享環(huán)境因素如飲食的偏好等來決定的。一些針對性的研究方法為宿主基因?qū)ξ⑸锏挠绊懱峁┝擞辛Φ闹С郑缤央p胞胎與異卵雙胞胎相比產(chǎn)甲烷的史氏甲烷短桿菌一致率更高[26]，而在特定的基因位點(diǎn)層面比較研究不同人群所含微生物指紋的特異性也顯示宿主基因和微生物之間存在相互的作用[27]。對于人類，腸道微生物的遺傳性是通過有效的雙生子研究來評估的。這一研究在單卵雙生和異卵雙生間做出對照，辨別出了最易遺傳的菌群類目-Christenswnellaceae。Christenswnellaceae同時與具有遺傳性的細(xì)菌以及產(chǎn)甲烷古生菌都構(gòu)建了網(wǎng)狀系統(tǒng)，多見于較低體重指數(shù)的人群中[28]。潛在于腸道微生物遺傳之下的宿主等位基因點(diǎn)一旦被發(fā)現(xiàn)，我們就可以去了解這些健康相關(guān)的細(xì)菌的性質(zhì)，并最終利用其促進(jìn)人體的健康。

2.8 HPA軸

腸道細(xì)菌和HPA之間的直接聯(lián)系來自于2004年的一項(xiàng)研究，實(shí)驗(yàn)人員發(fā)現(xiàn)無菌小鼠和正常SPF小鼠相比，在面對束縛應(yīng)激時表現(xiàn)出夸張的皮質(zhì)酮(CORT)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平。這一跨時代的發(fā)現(xiàn)使得神經(jīng)學(xué)家開始重視細(xì)菌在對中樞神經(jīng)產(chǎn)生影響的重要性。在隨后幾年的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)菌不僅在生命早期對HPA軸產(chǎn)生影響，而且這種影響能在隨后的生命過程中持續(xù)發(fā)生作用。HPA軸在生命的初期尚未發(fā)育成熟，需要在產(chǎn)后繼續(xù)發(fā)育，而這段時間正好和腸道菌群開始定植的時間重合，使得兩者在時間上有了相互影響的機(jī)會。母嬰分離模型的研究結(jié)果顯示，新生兒壓力應(yīng)激會導(dǎo)致腸道菌群的多樣性和組成的長期變化，這很有可能是導(dǎo)致大鼠后來長期出現(xiàn)異常應(yīng)力反應(yīng)和壓力相關(guān)性行為的原因。而在早期的應(yīng)激時期予以乳酸桿菌屬益生菌治療被證明可以正常化基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平，而母嬰分離之后皮質(zhì)醇水平又再度出現(xiàn)升高，這也從側(cè)面驗(yàn)證了之前研究結(jié)果。人在壓力應(yīng)激的情況下腸黏膜的通透性會增加，也給了腸道菌群透過腸黏膜直接接觸免疫細(xì)胞和腸道神經(jīng)元細(xì)胞的機(jī)會，這很有可能是一個在應(yīng)力條件下微生物通過免疫系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)影響中樞神經(jīng)的潛在途徑。在這一設(shè)想的指引下，最近的一項(xiàng)研究表明，提前予以大鼠益生菌嗜酸乳桿菌治療可以改善由于壓力引起的腸道通透性升高，并且能夠抑制HPA軸的高反應(yīng)性[29]。

3 總結(jié)與展望

腸道菌群對人類生理病理的影響是近年來的研究熱點(diǎn)，尤其是近幾年來還發(fā)現(xiàn)腸道菌群可以通過腦-腸軸來影響大腦的功能之后。盡管腸道菌群對腦-腸軸有著顯著的影響，但是針對其機(jī)制的研究卻未能取得預(yù)期的快速進(jìn)展。這是因?yàn)槟X-腸軸與腸道菌群的分子信號通路研究取決于精確的高通量鑒定技術(shù)來取得腸道菌群的微生物構(gòu)成。第二代測序技術(shù)(next-generation sequencing，NGS)是目前較為先進(jìn)的基因測序技術(shù)。雖然有利有弊，但是在這一技術(shù)的支持下宏基因組學(xué)技術(shù)、宏轉(zhuǎn)錄組技術(shù)、16S rDNA等測序技術(shù)目前已廣泛用于腸道菌群結(jié)構(gòu)的分析中。在此基礎(chǔ)上，終有一天腸道菌群經(jīng)腦-腸軸調(diào)節(jié)人類行為的機(jī)制將被徹底闡明。

不同微生物在胃腸道不同部位的富集程度不同，因此還存在一種可能就是特定位點(diǎn)的腸道菌群有可能對腦腸軸產(chǎn)生特定的影響，因?yàn)槲改c道的每一個位點(diǎn)不僅具有不同的功能，而且還具有吸收不同種類的營養(yǎng)物質(zhì)的能力[30-31]。腸道菌群在特定位點(diǎn)對宿主是否能產(chǎn)生不同的影響是一個研究的難點(diǎn)，也許只有通過腸鏡在腸道不同部位收集糞便和組織樣本的方法才能徹底解決這一問題。

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國家青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81403376)；江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(BK20130955)

白宇(1988-)，男，江蘇南京人，醫(yī)學(xué)博士。E-mail:512538869@qq.com

方南元 E-mail:lionlog@126.com

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R333

A

1671-6264(2016)05-0781-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．030