小腸細菌過生長的研究進展

趙東強，王澤宇(綜述)，劉　麗(審校)

(河北醫科大學第二醫院消化內科，河北 石家莊 050000)

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·綜述·

小腸細菌過生長的研究進展

趙東強，王澤宇(綜述)，劉麗(審校)

(河北醫科大學第二醫院消化內科，河北 石家莊 050000)

[關鍵詞]盲袢綜合征；呼氣試驗；抗菌藥；益生菌

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.05.030

腸道菌群因其龐大的數量、繁雜的種類及其復雜的相互作用，構成了一個對人類健康有重要意義的系統——腸道微生態系統。無論是在腸道細菌數量上還是質量上，打破腸道微生態的平衡，都會對人類健康造成危害。小腸作為人體消化和吸收的重要場所，一旦發生菌群失調，將會對健康產生重大影響。因此，作為腸道微生態紊亂的一種，小腸細菌過生長(small intestinal bacteria overgrowth，SIBO)正越來越多地受到國內外學者的關注。SIBO不僅能產生腹瀉、腹脹、腹痛等消化道癥狀，還會影響宿主的代謝和吸收。同時，SIBO也會參與其他疾病的進展，并與這些疾病形成惡性循環。目前對于SIBO的診斷方法主要包括小腸液細菌培養及呼氣試驗。抗生素是目前治療SIBO的常用手段，而益生菌近年來也逐漸成為治療SIBO的研究熱點。現就國內外對SIBO的研究進展綜述如下。

1　定義及發病機制

SIBO又稱盲袢綜合征或小腸污染綜合征，指小腸內細菌數量增多或細菌類型發生了改變(小腸內正常菌群被大腸細菌替代)。作為打破腸道微生態平衡的一種疾病，SIBO能從消化吸收、物質代謝、免疫防御等多方面影響宿主的正常生理活動，威脅人類的健康。在正常人體中，以下所述的內源性防御機制能夠防止小腸細菌過生長：①胃酸和胃蛋白酶能殺滅經口攝入的微生物，防止其進入小腸；②膽汁、胰液等對進入消化道的細菌也有殺傷效果；③小腸的移行性復合運動可將細菌不斷推入結腸，從而防止小腸內駐留大量細菌；④回盲瓣對結腸內的細菌有防反流作用，阻礙結腸細菌進入小腸；⑤胃腸道黏膜表面具有分泌型免疫球蛋白(sIgA)，其有抑菌作用。當上述防御機制發生紊亂時，就容易產生SIBO。某些藥物的使用也易引起SIBO，如麻醉藥物可通過減弱消化道的蠕動而增加SIBO的風險。盡管SIBO在胃酸缺乏癥患者中普遍存在，但長期使用質子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)與SIBO的關系尚存在較大爭議。PPI可以通過對胃酸分泌的抑制而增加SIBO的風險，但一項來自梅奧診所的對1 190例患者的回顧性研究顯示，SIBO的發病率在接受PPI與沒有接受PPI的患者間差異無統計學意義[1]。

2　臨床表現

SIBO常見的臨床表現包括腹瀉、慢性腹痛、腹脹和腸脹氣等。過生長的細菌在小腸中參與二糖的酵解，從而產生大量氣體(氫氣、二氧化碳、硫化氫、甲烷)導致脹氣。同時大量細菌參與短鏈脂肪酸的酵解，引起大量水分滲透入腸腔導致腹瀉。細菌可對膽汁酸進行分解，使宿主不能耐受脂質而引起脂肪瀉，影響宿主的代謝和吸收。大量增殖的細菌對糖的降解可能致使宿主對碳水化合物吸收不良。而且，細菌可以與宿主競爭性利用蛋白質而產生大量氨。細菌對膽汁酸的分解使宿主對脂肪和脂溶性維生素(A、D、E)產生吸收障礙，同時形成難以吸收的石膽酸，并對腸細胞產生直接毒性。腸道厭氧菌對維生素的消耗還會導致維生素B12的缺乏。腸道細菌數量的增加以及腸—血屏障的破壞會導致抗原血癥。血中的抗原使免疫系統產生抗體，這些抗原與抗體結合，產生大量的抗原抗體復合物。這種情況可能與伴隨SIBO的胃腸外系統性疾病(腎小球腎炎、肝炎和脂肪性肝病、關節及肌腱炎，皮膚疾病如斑狀丘疹和結節性紅斑)有關[2]。

3　診　　斷

目前對于SIBO的診斷仍有爭議。其中最大的爭議在于其診斷方法到底應該更貼近臨床還是實驗研究。目前小腸液細菌培養和呼氣試驗是最常用的2種手段。

3.1小腸液細菌培養通過內鏡吸取近段小腸液或將特制試管置入十二指腸來收集小腸液[3]，將收集到的小腸液進行菌落計數培養，以小腸液菌落數>105CFU/mL或培養出大腸桿菌為SIBO的診斷標準。顯然，這種侵入式的檢測方式難免對患者造成創傷，且有很多局限性，如標本在收集的過程中容易受到口腔的污染，結果有可能出現假陽性；相反，如果細菌過生長發生在小腸遠端，內鏡等無法收集到，就可能導致假陰性結果；而且，在實驗室條件下有20%～60%細菌是無法培養的[2]。因此，目前小腸液細菌培養多用于實驗研究，而無法在臨床大規模開展。

3.2呼氣試驗由于小腸液細菌培養的診斷方法存在種種局限性，更需要一種集無創性、易操作、更經濟的檢測方法應用于臨床。而呼氣試驗正是因其安全、簡單、無創且便于對孕婦及兒童進行測試等特點在近幾年來受到推崇。目前呼氣試驗主要包括氫呼氣試驗和CO2呼氣試驗。

健康人呼出氣體中氫氣的唯一來源是胃腸道內細菌酵解攝入的碳水化合物所產生，正常情況下17%～21%的氫氣通過腸黏膜進入血液循環達到肺泡，而后經肺泡呼出。因此，消化道內供細菌酵解的碳水化合物的多少和細菌的多少決定了呼出氣體中氫氣的濃度，通過空腹和喝入底物后不同時間段檢測呼出氣體中氫氣的含量可以準確提供胃腸道菌群、胃腸蠕動情況等信息，此為氫呼氣試驗的基本原理。目前臨床主要使用的氫呼氣試驗包括乳果糖氫呼氣試驗(lactulose hydrogen breath test,LHBT)以及葡萄糖氫呼氣試驗(glucose hydrogen breath test，GHBT)。

3.2.1LHBT在正常人體中，乳果糖不被小腸吸收，口服乳果糖后只有抵達結腸才被細菌酵解產生H2，形成H2的“結腸峰”。而當存在SIBO時，部分乳果糖在小腸內即被過度生長的細菌酵解產生H2，出現“小腸峰”，另一部分仍進入結腸而酵解，再形成“結腸峰”。因此，可以通過是否出現雙峰(“小腸峰”和“結腸峰”)來診斷SIBO，但其敏感度較低，僅為31%[4]。因其敏感度低，Pimentel 等[5]推薦口服乳果糖后90 min以內H2呼氣值較基線上升>20百萬分比濃度(parts permillion,ppm)也應該成為SIBO的診斷標準。但以此為標準假陽性率較高。因為如果受試者的口—盲傳輸速度較快，則乳果糖可能在90 min之內就到達結腸而被酵解，進而產生H2呼氣峰值而被誤診為SIBO。

3.2.2GHBT正常情況下，葡萄糖在小腸近段幾乎被全部吸收，不會產生H2、CO2、CH4等氣體。而發生SIBO時，小腸細菌在葡萄糖被完全吸收之前可將其酵解而產生H2、CO2、CH4等氣體，故通過測定呼氣中H2的含量可判定SIBO。當服用葡萄糖后H2呼氣峰值≥20 ppm或較基線上升12 ppm可診斷為SIBO。其敏感度和特異度分別是42%和84%[6]。GHBT相較LHBT而言精確度更高。一項關于腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)患者的研究顯示，GHBT與LHBT相比較，前者對于SIBO的診斷更具有臨床價值[7]。但是，因為葡萄糖幾乎都在小腸近段被吸收，所以GHBT難以檢測出小腸遠端的細菌過生長。

3.2.314C-甘氨膽酸呼氣試驗和13C/14C-D-木糖呼氣試驗此兩者均屬于CO2呼氣試驗。14C-甘氨膽酸呼氣試驗采用被14C標記的甘氨膽酸作為底物，正常人口服甘氨膽酸后在小腸幾乎不被吸收，只有進入回腸末端才被吸收進入腸肝循環；而當存在SIBO時，甘氨膽酸在小腸被分解產生CO2，并隨肺呼出，因此患者服用14C-甘氨膽酸后，檢測被標記的CO2含量即可診斷SIBO[8]。13C/14C-D-木糖呼氣試驗采用的底物是被13C或14C標記的D-木糖，其原理是正常人服用D-木糖后幾乎全部在小腸吸收，而不進入結腸被分解；當存在SIBO時，D-木糖可在被完全吸收前分解產生CO2[8-9]。14C-甘氨膽酸呼氣試驗因特異度及敏感度不高、具有放射性等缺陷，目前已基本被臨床棄用；而13C/14C-D-木糖呼氣試驗目前主要用于評價小腸吸收不良的程度。

無論是小腸液細菌培養還是呼氣試驗，都存在一定的局限性和弊端。但相較前者，呼氣試驗以其方便性、無創性、易操作、較經濟等特點，正越來越多地被臨床所采納，尤其是GHBT及LHBT，逐漸成為臨床上診斷SIBO的首選方法。

4　SIBO與幾種常見消化系統疾病

如前所述，健康人體內有多種內源性防御機制預防SIBO的產生。一旦上述防御機制中的一種或多種遭到破壞，就極易產生SIBO。因此，能造成這些機制受損的各種疾病都可以引起SIBO。在許多情況下，當某些疾病引起SIBO時，SIBO又通過直接或間接的作用使這些疾病惡化，最終形成SIBO與這些疾病的惡性循環。

4.1SIBO與IBSIBS是一種與胃腸功能改變有關，以慢性或復發性腹痛、腹瀉、排便習慣和大便性狀異常為主要癥狀而又缺乏胃腸道結構或生化異常的綜合征。IBS在全球范圍內都是一種較為常見的功能性胃腸病。在世界范圍內，有4%～30%的人患有IBS[10]。因地域性及SIBO診斷標準的不同，各研究中SIBO在IBS患者中的發病率差異較大，但均顯著高于健康人。當患有SIBO時，可產生腹脹、腹痛、腹瀉等不適。也有證據表明，過生長的細菌產生大量甲烷時可致患者便秘[11]。這些癥狀都與IBS相似，且將治療SIBO的非吸收性抗生素(如利福昔明)用于IBS，亦可得到一定療效[12]。綜上分析，SIBO在IBS的發病機制中可能發揮重要作用。雖然有研究表明，女性、腹脹及腹瀉型IBS三者是SIBO的預測因素[13]，然而根據最新的研究顯示，SIBO在便秘型IBS中的發病率要高于在腹瀉型IBS中的發病率[14]。目前也有研究顯示，由SIBO所產生的長期低度炎癥與IBS的發病有關。在一項關于IBS患者腸黏膜炎癥因子[白細胞介素(interleukins，IL)IL-1α及IL-1β]的研究中，存在SIBO的患者其炎癥因子水平顯著高于不存在SIBO的患者[15]。雖然目前國內外已對SIBO與IBS的關系做了大量研究，但尚未明確SIBO到底是IBS的發病基礎，還僅僅是其伴隨癥狀[13]。

4.2SIBO與慢性肝病當存在慢性肝病時，會產生腸道運動功能減退、微絨毛結構受損、腸壁瘀血水腫、膽汁分泌障礙、正常菌群減少和腸道免疫功能障礙等情況，從而導致小腸細菌過生長。而發生SIBO時，腸道黏膜的緊密連接易遭受破壞、滲透性增加，腸黏膜屏障受到破壞，使腸腔內的細菌易位入血液。肝臟主要接受門靜脈的血供，而門靜脈主要來自腸系膜靜脈，所以易位入血的細菌及其內毒素(主要為脂多糖)等會直接通過門靜脈到達肝臟，引起炎癥反應，加重肝臟損傷[16]，最終形成慢性肝病和SIBO的惡性循環。內毒素的主要成分是脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)，LPS到達肝臟后與脂多糖結合蛋白(bovine lipopolysaccharide binding protein,LBP)結合成復合物，并將LPS運送至肝臟庫普弗細胞上與受體CD14結合形成LPS-CD14復合物，然后作用于Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR-4)，通過TLR-4使信號轉導至核因子κB(nuclear factor κB,NF-kB)并將其激活，激活的NF-κB進入細胞核，調節促炎因子的轉錄和翻譯，使腫瘤壞死因子α、IL-6、IL-8等炎癥因子大量表達，從而使肝臟損傷加重[17]。同時，肝星狀細胞(hepatic stellate cell，HSC)上也存在TLR-4，內毒素可通過HSC上TLR-4信號通路活化HSC，使HSC產生大量膠原沉積而導致纖維化[18]。Kapil等[19]在研究中發現慢性肝病患者中的SIBO發病率較高，且慢性肝病合并SIBO的患者內毒素水平、NF-κB及CD14 mRNA水平及TLR-4蛋白表達均較高。Shanab等[20]也發現慢性肝病合并SIBO患者的高內毒素水平及炎癥因子的高表達。這些都證實了慢性肝病與SIBO之間的相互關系。

合并SIBO的慢性肝病患者更易誘發輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)。國內外臨床和實驗室研究證明了肝硬化患者SIBO與MHE具有相關性。過生長的細菌可產生大量氨、內毒素、氨基酸代謝產物等有害物質，通過受損的腸黏膜進入體內，而肝病患者肝臟解毒能力低下，造成這些有害物質的蓄積，而這些物質在MHE發生、發展中起著重要作用，最終導致MHE[21]。

自發性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)是肝硬化終末期的常見并發癥之一，常由致病菌經腸道、血液或淋巴系統引起腹腔感染導致。SIBO是肝硬化發生SBP的一個重要的危險因素。肝硬化患者易產生SIBO，而SIBO又可破壞腸黏膜屏障，使細菌通過受損的腸黏膜移位進入腹腔，這可能是SIBO誘發SBP的重要原因。

4.3SIBO與炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)IBD是發生于胃腸道的慢性復發性疾病，克羅恩病(Crohn disease,CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)為其2種主要表現形式。SIBO在IBD患者中較為常見，IBD患者的口—盲傳輸時間(oroce-caltransittime,OCTT)延長可能是其較易產生SIBO的重要原因。Rana等[22]通過LHBT和GHBT對137例IBD患者(95 UC和42 CD)和115例健康對照者進行SIBO及口服葡萄糖耐量試驗測試，結果CD和UC患者的SIBO發病率顯著高于對照組(45.2%，17.8%vs2.9%)，而IBD患者的OTCC(130.5±50.8) min較對照組(90.5± 30.6) min顯著延長。IBD發病機制雖尚不明確,但現已有大量研究證實某些基因易感患者對腸道菌群過度的免疫反應導致了IBD慢性炎癥的發生。SIBO作為腸道菌群失調的一種，可能與IBD的發生發展有關，但目前尚未明確SIBO在IBD的病因及發病機制中起到何種作用。

5　治　　療

SIBO的治療較為復雜，應該包括治療原發病(如慢性肝病、胃輕癱、炎癥性腸病)、加強營養支持和使用有效抗生素及益生菌3個方面，而對原發病的治療應該放在首位[23]。因此，為了優化SIBO的療效，需要去除SIBO的誘發因素，而SIBO的預后也與原發病的治療相關。

SIBO的根除有賴于抗生素的使用。然而使用抗生素的目標并非是殺滅腸道全部菌群，而是恢復正常的腸道微生態。腸道菌群極其復雜，且包含需氧菌和厭氧菌，因此在藥物選擇上，應該選擇較為廣譜的抗生素。但不同的抗生素有效率相差較大。四環素的使用已經有相當長一段時間，但這種抗生素因為對厭氧菌沒有直接作用，且可能對擬桿菌屬無效，因此其有效率較低。甲硝唑因其療效好，且能應用于嬰兒和兒童，故仍作為一線藥物被使用，其療程為10 d。如果治療復發性SIBO，則療程至少要持續4～8周。其他可選的抗生素還包括克拉維酸阿莫西林、環丙沙星、諾氟沙星等。利福昔明作為一種兼顧需氧菌和厭氧菌，對革蘭陰性及革蘭陽性菌都有效的廣譜抗生素，人服用后幾乎不被吸收，因此在消化道的利用度極高，被認為是能有效治療SIBO的抗生素。因其幾乎不被吸收，只在消化道產生作用，所以全身毒性較其他抗生素少很多。

近年來，人們逐漸認識到，益生菌(如乳酸菌、嗜熱鏈球菌、雙歧桿菌)對改善SIBO也能提供很大幫助。大量實驗顯示，益生菌可以競爭性抑制有害菌、抑制細菌移位、增強腸黏膜屏障功能、下調炎癥反應、調節腸道蠕動、降低腸道pH，對調節腸道微生態起到巨大作用。目前國內外大量研究證實了益生菌能夠改善SIBO的癥狀，是治療SIBO的重要一環。

6　小　　結

SIBO是一種以打破腸道微生態平衡為特點的疾病，其不僅可以導致腹瀉、脂肪瀉、慢性腹痛、腹脹等消化道癥狀，還可以影響人體的消化吸收和新陳代新，嚴重威脅人類的健康。目前對于SIBO的診斷主要包括小腸液細菌培養及呼氣試驗，其中呼氣試驗以LHBT和GHBT為主。小腸液細菌培養雖然準確度較高，但因其在樣本提取及培養條件上存在較多局限性，故目前較多用于實驗研究。而LHBT及GHBT依靠其方便性、無創性、易操作、較經濟等特點，正越來越多地被臨床所采納。很多時候，SIBO與其他疾病都有密切聯系。當某些疾病引起SIBO時，SIBO又通過直接或間接的作用使這些疾病惡化，最終形成SIBO與這些疾病的惡性循環。在對SIBO的治療上，目前大多給予廣譜抗生素來恢復患者的腸道微生態。其中利福昔明因不被消化道吸收、毒性小的特點，成為近年來國內外學者的研究熱點。而益生菌對改善腸道微生態有巨大幫助，國內外已有大量文獻證實其能夠改善SIBO的癥狀，目前已成為治療SIBO的重要一環。

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(本文編輯：許卓文)

[收稿日期]2015-12-23；[修回日期]2016-02-26

[作者簡介]趙東強(1971-)，男，河北安平人，河北醫科大學第二醫院主任醫師，醫學博士，從事消化系統疾病診治研究。

[中圖分類號]R574.61

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)05-0605-05