含銀微納米復合材料在生物醫學應用的研究進展

丁　琪，李明熹，楊　芳，2，顧　寧，2

(1.東南大學生物科學與醫學工程學院 江蘇省生物材料與器件重點實驗室生物電子學國家重點實驗室，江蘇 南京210096)(2.蘇州納米科技協同創新中心納米藥物與生物材料專業中心，江蘇 蘇州 221009)

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含銀微納米復合材料在生物醫學應用的研究進展

丁琪1，李明熹1，楊芳1，2，顧寧1，2

(1.東南大學生物科學與醫學工程學院 江蘇省生物材料與器件重點實驗室生物電子學國家重點實驗室，江蘇 南京210096)(2.蘇州納米科技協同創新中心納米藥物與生物材料專業中心，江蘇 蘇州 221009)

摘要：近些年來，微納米復合材料發展十分迅速。微納米復合材料通常由兩種或以上的不同材料組成在一個單元結構里，藉此具有多功能的、功能增強或協同增強的特性。含銀微納米復合材料是其中重要的研究分支，在當前生物醫學應用中取得了眾多的功能集成或功能增強等研究成果。主要綜述了銀/聚合物和銀/氧化鐵兩類微納復合材料，首先總結了銀/聚合物和銀/氧化鐵微納復合材料的制備方法，包括乳液聚合法、原位生成/還原法、空穴法、離子交換法、一鍋法、種子法、靜電作用法以及膠束法等；其次，總結了銀/聚合物和銀/氧化鐵復合材料在表面增強拉曼散射、光學成像、抗菌抗癌、免疫檢測、電化學檢測、催化降解等生物醫學領域的應用，以及對未來發展趨勢的展望。

關鍵詞：銀/聚合物微納米復合材料；銀/氧化鐵微納米復合材料；生物醫學應用

1前言

納米復合材料近些年吸引了眾多研究者的關注，發展十分迅速。納米復合材料通常由兩種或以上的不同材料組成在一個單元結構里，藉此具有多功能的、功能增強或協同增強的特性[1-3]。在納米尺度下，作為單一成分材料，貴金屬銀因其擁有獨特的光學、電學和生物學特性，而被廣泛深入地研究其在生物醫學領域的應用，比如表面增強拉曼散射(SERS)、光學成像、抗菌抗癌、免疫檢測、電化學檢測、催化降解等[4]。近年來，為了進一步拓展納米銀的應用前景，將其與聚合物材料、納米氧化鐵、納米金等其它的有機或無機材料組裝在一起而得到的含銀微納米復合材料逐漸成為研究熱點，并在生物醫學應用中彰顯出眾多的功能集成或功能增強等優勢。

以銀納米顆粒填充聚合物合成功能性銀/聚合物微納米復合材料已經取得很大進展，已報道的聚合物有聚乙烯醇、聚吡咯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯等。銀/聚合物復合材料的優勢在于材料的總體接觸面積非常大，所以納米尺度的材料往往具有與宏觀材料非常不同的性質，當分散顆粒(銀納米顆粒)與基底材料(聚合物)的性質充分結合起來時，將對基體的物理和化學性質產生特殊的作用。銀/聚合物復合材料同時具有了納米銀和聚合物材料的優良特性，并賦予該類型復合材料一些特異或新的功能，從而使其在光子學、電子學、生物醫學和信息材料學等諸多領域具有廣闊的應用前景。

此外，銀/氧化鐵微納米復合材料也是含銀微納米復合材料的重要分支。氧化鐵因其豐富的磁學特性和良好的生物相容性，在生物醫學領域里亦有著廣泛的應用。目前已有一些研究者們成功地將納米銀和氧化鐵構建在一個納米單元結構中，并賦予了銀/氧化鐵微納米復合材料具有彼此的磁性、光學、等離子體共振、磁光等特性，應用于生物醫學領域中獲得了很多集成銀和氧化鐵材料功能于一體或增強的研究數據。

本文就近年來銀/聚合物和銀/氧化鐵微納米復合材料的制備方法進行了概要的總結，綜述了這些復合材料在表面增強拉曼散射、光學成像、抗菌抗癌、免疫檢測、電化學檢測、催化降解等生物醫學領域的應用前景。

2含銀微納米復合材料的制備方法

2.1銀/聚合物微納米復合材料的制備方法

銀/聚合物復合材料有多種制備方法，其中比較常見的有：乳液聚合法、原位生成法、空穴法、離子交換法和自組裝法等等[5]。

2.1.1乳液聚合法

乳液聚合法是通過聚合物對銀納米顆粒的直接包覆，直接將納米顆粒加入水中，通過物理的方法使聚合物在形成微囊結構過程中包裹銀納米顆粒，使銀納米顆粒嵌入膜殼內。Yang Fang等[6]在文章中提到了銀納米顆粒嵌入式微氣泡的制備方法。簡單說來該方法為，聚乳酸(PLA)溶解于10 mL二氯甲烷中，25 ℃，初次攪勻；有機溶液中加入1 mL二次水和0.05 mL司班80，高速攪拌。之后將這個乳液加入到49 mL的聚乙烯醇(PVA， MW 31000)和1 mL包埋有銀納米顆粒的的PVA (MW 110000)的共混液中，機械攪拌2 h，之后形成穩定的乳液。為了去除多余的PVA和銀納米顆粒，通過離心的方法得到微囊沉淀，之后用pH=7.4的PBS溶液進行洗滌3次，之后純化的銀-聚合物微囊用甘露醇保護并且凍干，之后充入氮氣并且密封保存。

2.1.2原位生成法

原位生成法是用制備銀納米顆粒的前體、或化合物與聚合物生成復合物質，使其與銀離子形成絡合物，然后使用還原劑反應，使銀納米顆粒直接在聚合物結構中生成，但這種方法銀納米顆粒在聚合物中的分散較差，難以形成均勻的銀/聚合物復合結構。安靜等[7]在離子液體1-丁基-3-甲基米唑氟硼酸鹽中制備出穩定的Ag膠體，通過原位法制備出銀-聚苯乙烯納米核殼復合粒子。

2.1.3空穴法

該方法首先將聚合物材料制成具有特定結構的多孔材料，這些多孔結構可以看作一個個空穴而將銀納米顆粒嵌入到這些空穴中，或者使用銀的化合物在這些空穴中均勻分散而后通過一系列方法生成銀納米顆粒。Zhang等[8]使用1，2-二氯乙烯在溶脹的聚苯乙烯膠體表面刻蝕出空穴，然后將銀離子包覆在空穴中，通過銀離子的還原使銀納米顆粒直接在空穴中生成。

2.1.4自組裝法

自組裝法主要是在一定條件下，分子與分子依賴非共價鍵分子間作用力自發連接成結構穩定的分子聚集體，得到具有新穎特性的自組裝材料[9-10]。Lun Li等[11]報道了以対巰基苯胺(PATP)為介質，約1 nm銀納米顆粒自組裝成薄層的銀納米葉片的研究。實驗中，作者首先利用PATP將約4 nm銀納米顆粒刻蝕至1 nm納米晶簇Ag25。然后PATP所含有的-SH/-NH2通過靜電或共價作用與Ag25形成醌型Ag25-PATP-Ag25中間體，最后通過PATP鄰近苯骨架的較強的偶極-偶極相互作用和π-π堆積作用，引發Ag25-PATP-Ag25有序自組裝成Ag納米葉片。該方法將來可被應用于制備均勻可控的銀納米顆粒與聚合物的復合材料。

2.2銀/氧化鐵微納米復合材料的制備方法

眾所周知，納米氧化鐵(Fe3O4和Fe2O3)和納米銀(Ag)晶格失配，因此設計專門的濕化學合成(Wet-Chemical Synthesis)路線制備銀/氧化鐵微納米復合材料極具挑戰性。異質外延的氧化鐵/銀納米復合結構已報道有同中心或偏心的核殼結構[12-15]、相分離的核-衛星式(Core-Satellite)結構[16-19]和異聚體結構[20-21](圖1)。

圖1　氧化鐵/銀納米復合結構TEM照片：(a) 核殼結構，(b)異聚體結構，(c) 核-衛星式結構Fig.1　TEM images of iron oxide/silver nanocomposites: (a) core-shell nanostructure, (b) heteromer nanostructure, (c) core-satellite nanostructure

2.2.1一鍋法

在有機相和高溫條件下，共混的有機或無機的鐵和銀前驅體經過一鍋熱分解(One-pot Thermal Decomposition)過程，從而獲得銀/氧化鐵復合納米粒子。該類一鍋法合成實例獲得的大多是異聚體納米復合結構。Zhai Yueming等[22]以硝酸銀和硝酸鐵為前驅體，在乙二醇、二甘醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)按比例混合為有機相條件下，采用一鍋溶劑熱法(One-pot Solvothermal Procedure)，在200 ℃下維持10 h，即獲得花瓣狀Ag-Fe3O4納米復合粒子。Chen Yingjie等[23]在十二烷醇有機相中，以油酸和油胺為封端劑，在220 ℃時注入乙酸銀后維持1 h，后再降溫至160 ℃注入乙酰丙酮鐵反應2 h，得到核殼結構的Ag@Fe3O4納米復合粒子，進而繼續升溫至220 ℃反應30 min，制備出異聚體結構的Ag-Fe3O4納米復合粒子。

2.2.2原位還原法

該合成策略是在預制成的納米粒子上設計可接受目標前驅體或種子的無機結合位點，藉此克服高界面能壁壘，然后進行原位還原或種子進一步生長，從而獲得核殼、核-衛星式或異聚體結構的銀/氧化鐵納米復合納米粒子。通常預制成的納米粒子的表面是形成以氨基、巰基、羧基等為端基的聚合物層、二氧化硅層、硅烷層、碳層。Bian Longchun等[24]將丙烯酸和苯胺(PANI)接枝共聚到共沉淀法制備的Fe3O4納米粒子的表面，利用-NH2端基結合硝酸銀中Ag+離子去建立異質成核中心，然后原位還原而獲得Ag/PANI/Fe3O4納米粒子。Xie Yijun等[25]用多巴胺(PDA)作為Fe3O4微球的修飾劑、錨固銀氨離子的模板以及還原劑，制備得到Fe3O4@PDA-Ag微球。Jun Bong-Hyun等[18]熱解油酸鐵得18 nm的Fe3O4納米粒子，通過反相微乳液法包覆上16 nm厚SiO2層，再用(3-巰基丙基)三甲氧基硅烷改性，利用-SH基結合Ag+離子，再用乙二醇還原即得到嵌入式的Fe3O4-Ag納米粒子。Wang Hui等[26]將戊二鐵、丙酮和雙氧水共混置于高溫高壓反應釜中，經過24 h、200 ℃后制得Fe3O4@C納米粒子，然后作為模版吸附和原位還原低濃度和高濃度Ag+，分別得到啞鈴型和核-衛星式Fe3O4@C-Ag納米粒子。

2.2.3種子法

該類方法通常預制成某一材料，然后目標材料的離子源化合物再以其為種子生長，得以將異質材料結合在一起。該類方法通常是發生在有機相，且多以異聚體形式結合。Matthew R. Buck等[21]在190 ℃下，通過氧還原反應，用痕量五羰基鐵還原乙酰丙酮鉑，制得約5 nm Pt納米粒子。Pt納米粒子作為種子的條件下，以十八烯為溶劑，油胺為穩定劑，熱解五羰基鐵，獲得Pt-Fe3O4異質二聚體納米粒子。又將Pt-Fe3O4納米粒子作為種子，仍以油胺為穩定劑，乙酸銀為銀源，進一步生長即獲得Ag-Pt-Fe3O4異質三聚體納米粒子。

2.2.4靜電作用法

該類方法通常將不同種納米材料預先分別制備好，并修飾上目標聚電解質而攜帶正/負電荷，從而通過靜電作用將不同種材料結合在一起。Zheng Tingting等[16]首先在200 ℃下，以六水合三氯化鐵為鐵前驅體，聚丙烯酸(PAA)為修飾劑，乙二醇為溶劑，采用溶劑熱法制備得到了端基為羧基的亞微米級的Fe3O4磁珠，隨后通過微波輔助在其表面再組裝上一層強陽離子聚電解質聚二烯基丙二甲基氯化銨(PDDA)。利用電偶置換反應(Galvanic Replacement Reaction)，以納米立方銀為犧牲模板而制備獲得Ag-Pd雙金屬納米籠。最后Ag-Pd 雙金屬納米籠通過靜電吸附方式附著在Fe3O4磁珠表面，獲得Fe3O4@Ag-Pd 核-衛星式納米粒子。

2.2.5膠束法

該類方法通常將預制成的某一納米材料處于含有目標材料離子源的正相或反相膠束中，在液-液界面進行反應得到納米復合材料。Gu Hongwei等[27]將熱解法制得Fe3O4納米粒子分散在正己烷中，與AgNO3溶液混合，50 ℃下超聲乳化30 min，獲得異二聚體Fe3O4-Ag納米粒子。超聲有助于將油相和水相充分混合，形成微乳液。液-液界面處，部分暴露在水相的Fe3O4納米粒子的Fe2+離子作為自催化還原的Ag+離子的活性中心和成核點。

3含銀微納米復合材料在生物醫學領域的應用前景

納米銀材料因其擁有獨特的光學、電學和生物學特性，在表面增強拉曼散射、光學成像、抗菌抗癌、免疫檢測、電化學檢測、催化降解等生物醫學領域有著廣泛深入的研究。當納米銀與聚合物材料、納米氧化鐵、納米金等其它的有機或無機材料組裝在一起而得到含銀微納米復合材料，使得其集合了更多其它的力學、磁光等特性，在生物醫學應用中彰顯出眾多的功能集成或功能增強等研究成果。

3.1抗菌抗癌性能

銀離子的抗菌作用在歷史上很早就有發現，從古代的各種銀質器皿可以長時間保存食物或有益健康即可見一斑。銀離子抗菌劑可能的作用機理概括為以下幾個方面：干擾細胞壁的合成；損傷細胞膜；抑制蛋白質的合成；阻礙遺傳信息的復制，包括DNA、RNA和mRNA的合成。然而，出于銀離子生物安全性的爭議，銀的化合物及其離子作為抗菌劑卻逐漸淡出了人們的視線。不過近年來由于人體對抗生素產生的耐藥性問題，使人們聚焦于比普通銀更具優異性能的納米銀材料。一些證據表明，納米銀產生的殺菌活性有可能是通過銀離子的釋放[28-29]。

雖然納米銀性質活潑，容易氧化變性，但是可通過制備銀/聚合物復合物的方法去控制銀納米顆粒的銀離子產生與釋放來克服。銀/聚合物復合材料的抗菌作用是通過銀納米顆粒與細菌等微生物細胞發生反應，對微生物產生不良的影響，這些不良影響和后果，最集中的表現就是影響微生物的生長、繁殖以致死亡。Varun Sambhy等[5]制備了一種高效雙重抗菌的雙組分復合材料，以聚(4-乙烯基-N-己基溴化吡啶鎓)陽離子聚合物為基底，嵌入溴化銀納米顆粒。該復合材料對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有較強的抑菌活性，同時對生物體無毒，可以作為一種很好的銀離子殺菌劑。

相比納米銀，當納米銀與納米氧化鐵組裝在一起，使得銀/氧化鐵微納米復合材料的生物相容性得到提高，同時具有光學和磁學特性。Panagiotis Dallas等[30]將納米銀嵌入到包封有γ-Fe2O3納米粒子的1,4-苯二胺/含磷三嗪環低聚物表面，這導致該納米復合材料對一系列的細菌和酵母菌都具有高抗菌和抗真菌效果，最小抑制濃度低于100 mg Ag/mL，同時又能通過外加磁場從樣品中分離出來。Morteza Mahmoudi等[31]在Fe3O4納米粒子表面包裹上一層納米Ag環，將其作為一種新型抗耐藥的抗菌劑，作為可取代抗生素的候選用劑。該納米Ag環包裹的Fe3O4納米復合材料對HepG2細胞沒有表現出細胞毒性作用，具有極好的生物相容性。該納米復合材料增強了銀的抗菌活性，對金黃色葡萄球菌感染和表皮葡萄球菌感染有著高的治療指數，其主要機制不僅是源自Ag環促進細菌中活性氧上調，而且在外加磁場刺激下該納米復合材料能夠滲透入細菌生物膜。

3.2光學性能

貴金屬銀納米結構獨特的光場增強光學特性，是源自其自由電子的共振響應，即局域的表面等離子體共振。等離子體共振能夠輻射發光(米氏散射)，能夠被運用于表面增強拉曼散射(SERS)、光學成像等生物醫學領域。而含銀微納米復合材料卻被給予了更多的特性，拓寬和增強了它們的應用。

3.2.1表面增強拉曼散射

吸附在粗糙化金屬表面的化合物由于表面局域等離子激元被激發引起電磁增強(即物理增強)，以及粗糙表面上的原子簇及吸附其上的分子構成拉曼增強的活性點(即化學增強)，這兩者的作用使被測定物的拉曼散射產生極大的增強效應,其增強因子可達103~7數量級。已發現能產生SERS的金屬有Ag，Au，Cu和Pt等少數金屬，以Ag的增強效應為最佳，最為常用。

朱雙美、范春珍等[32]研究了自組裝銀納米顆粒以及其拉曼增強效應，硅烷化的玻片上的聚合物與銀納米顆粒結合，形成聚合物-銀納米顆粒復合物，能夠獲得強度較高的SERS效應。Jun Bong-Hyun等[18]構建了具有SERS活性和靶向性的Fe3O4@Ag@SiO2納米粒子。相比銀納米粒子，該納米復合粒子通過磁富集將鄰氯苯硫酚和3,4-二氯苯硫酚的SERS信號增強了100倍。在該納米復合粒子表面偶聯上抗體(HER2 Ab或CD10 Ab)，可靶向乳腺癌細胞(SKBR3)和白血病細胞(SP2/O)，可通過磁分離與未靶向的細胞分離，且可被檢測出拉曼信號。Clement Yuen等[14]亦以Fe3O4@Ag作為可磁富集的SERS的基底，用于早期瘧疾診斷。Melisew Tadele Alula等[33]用Fe3O4@ZnO@Ag納米復合粒子作為SERS基底來檢測尿液中的肌酐酸。肌酐酸濃度高達1 μM，其SERS強度仍呈線性關系；肌酐酸濃度低至0.1 μM，仍可檢測出其SERS信號。

3.2.2光學成像

近年來對于多模態造影復合材料的研究迅速發展。微氣泡在診斷超聲頻率下具有良好的超聲回波反射信號，是目前常用的超聲造影劑。Yang等[6]通過對微氣泡進行改進，使之膜殼帶有銀納米顆粒，使微氣泡同時可以進行超聲和暗場等多模態的顯影增強(圖2)。攜帶銀納米顆粒的聚合物膜殼微氣泡的超聲顯影增強平均灰度值(103.74±3.19)比無銀納米顆粒的微氣泡平均灰度(60.56±4.05)顯著提高。同時裝載了銀納米顆粒的微氣泡可以進行暗場成像監控。同時，超聲照射后釋放出的銀納米顆粒可進入特異性細胞，隨后進行活細胞層面的暗場和SERS信號追蹤。

另外，Chen Jian等[34]充分開發了載藥Fe3O4@C@Ag納米粒子的應用潛力。利用Ag納米粒子在近紅外(NIR)區的SPR效應和Fe3O4的超順磁特性，可控制荷載在Fe3O4@C@Ag納米粒子上的阿霉素的緩釋性能，進而提高阿霉素藥物的治療效果，同時可進行磁共振成像(MRI)和雙光子熒光(TPF)雙模態成像，以實現藥物輸運過程中的實時監控。Wang Hui等[26]也報告了一種介孔碳保護的Fe3O4@C-Ag核-衛星式納米粒子作為可循環催化劑和光致發光細胞成像的多功能用途。

3.3電化學性能

發展高性能電化學催化劑的一個關鍵點是對電化學傳感器的優化。就已有的研究成果而言，納米復合結構已經展現出極高的電化學催化活性，在電化學生物傳感應用中能夠提高檢測靈敏度。Zheng Tingting等[16]報道一個重大發現：在沒有過氧化氫的存在下，Fe3O4磁珠對小分子染料的電化學還原有著固有的催化活性，并且通過組裝在其表面上的Ag-Pd金屬納米籠(Nanocage)，使其催化電化學信號進一步放大。考察Fe3O4@Ag-Pd復合納米粒子對電化學還原硫堇的催化活性后，研究者認為：相比于常用的過氧化物酶/H2O2的酶催化體系，Fe3O4@Ag-Pd復合納米粒子具有更強的電化學催化穩定性。以乳腺癌細胞系為模型，將這一復合納米催化粒子進一步用于循環腫瘤細胞(CTC)的傳感，可檢測低至4~5個細胞，且具有良好的選擇性(圖3)。該項成果為癌癥的早期診斷、治療以及愈后評估提供了幫助。

圖3　構建Fe3O4@Ag-Pd復合納米粒子過程示意圖(a)； Fe3O4@Ag-Pd復合納米粒子的SEM照片((b)，右下方插圖為單個Fe3O4@Ag-Pd復合納米粒子； Fe3O4@Ag-Pd復合納米粒子的TEM照片(c)，右下方插圖為Ag-Pd納米籠； GCE(裸玻碳電極)、GCE /Fe3O4、GCE /Fe3O4@Ag-Pd在含硫堇的PBS緩沖液(pH=7.0)的循環伏安曲線(d)，掃描速率=50 mV·s-1Fig.3　Schematic illustration of the fabrication process of Fe3O4@Ag-Pd hybrid NPs(a); SEM image of Fe3O4@Ag-Pd hybrid NPs(b), the inset highlights one Fe3O4@Ag-Pd hybrid particle; TEM image of Fe3O4@Ag-Pd hybrid NPs(c), the inset shows a TEM image of Ag-Pd nanocages; CVs of a bare GCE, GCE/Fe3O4, and GCE/Fe3O4@Ag-Pd in 0.01 M PBS buffer (pH 7.0) containing 25μM thionine(d), scan rate = 50 mV·s-1

4結語

近年來，隨著納米科技的日益發展和生物醫學應用的要求，研究者們不再局限于對單一組分的納米材料的研究，而開始致力于構建多組分的納米復合材料及拓展其應用。相比各自單一組分的納米銀材料，納米銀/聚合物、氧化鐵/銀納米等復合材料的構建和發展，在生物醫學領域的應用中給出了多功能或者功能增強的精彩表現。這將激勵研究者們將更為深入地探索其合成方法和應用前景。

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(編輯惠瓊)

Current Status and Development of BiomedicalNanosilver-contained Composites

DING Qi1, LI Mingxi1, YANG Fang1,2, GU Ning1,2

(1.Jiangsu Key Laboratory for Biomaterials and Devices, State Key Laboratory of Bioeletronics,School of Biological Sciences & Medical Engineering, Southeast University, Nanjing 210096, China)(2.Collaborative Innovation Center of Suzhou Nano-Science and Technology, Suzhou 221009, China)

Abstract：In recent years, micro- or nano-composite materials have been rapidly developed. Usually, composite materials are composed of two or more different agents in one micro- or nano-unit structure, which realizes the characteristics of multifunction or synergistic functions enhancement. Silver nanoparticle containing micro- or nano-composite materials are one of the most important research branches in the field of biomedical applications. In this review, firstly, the preparation methods of silver/ polymer and silver/ iron oxide composites were summarized, which include emulsion polymerization method, in-situ formation/ reduction method, hole method, ion exchange method, one pot method, seed method, electrostatic interaction method as well as micelle method. Then, their applications have been reviewed. The promising applications on surface enhanced raman scattering, optical imaging, antibacterial, immune detection, electrochemical detection, catalytic degradation and so on have been described in detail.

Key words：silver/ polymer composites; silver/ iron oxide nano composite; biomedical applications

中圖分類號：R114

文獻標識碼：A

文章編號：1674-3962(2016)01-0010-07

DOI:10.7502/j.issn.1674-3962.2016.01.02

通訊作者：顧寧，男，1964年生，教授，博士生導師，Email: guning@seu.edu.cn

基金項目：國家重大科學研究計劃項目(2011CB933503)；蘇州市納米科技專項(ZXG2012016)

收稿日期：2015-08-27

第一作者：丁琪，女，1976年生，博士研究生