腎移植術后肺孢子菌肺炎合并巨細胞病毒感染患者的個體化治療和藥學監護

楊　峰，商玉萍，蘇　丹，唐麗琴，姜　玲

(1.安徽省腫瘤醫院藥劑科，安徽 合肥　230031；2.安徽省立醫院藥劑科，安徽 合肥　230001)

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腎移植術后肺孢子菌肺炎合并巨細胞病毒感染患者的個體化治療和藥學監護

楊峰1，商玉萍1，蘇丹2，唐麗琴2，姜玲2

(1.安徽省腫瘤醫院藥劑科，安徽 合肥230031；2.安徽省立醫院藥劑科，安徽 合肥230001)

摘要：目的探討臨床藥師在個體化用藥方案制定中的作用，促進臨床合理用藥。方法通過參與腎移植術后肺孢子菌肺炎(PCP)合并巨細胞病毒(CMV)感染患者的治療過程，根據患者特殊生理、病理狀況及肺部感染特點，參與藥物治療方案的制定，及時發現藥物治療中存在的問題并及時提出合理的藥學建議，同時對患者實施藥學監護。結果患者肺部癥狀和腎功能指標明顯改善后出院，治療期間未出現明顯藥物不良反應。結論臨床藥師提供個體化的藥學服務取得了良好的療效，保障了安全有效合理的藥物治療。

關鍵詞：腎移植術后；肺部感染；肺孢子菌；巨細胞病毒；臨床藥師；藥學監護

腎移植患者由于術后長期應用免疫抑制劑抑制排斥反應，造成機體免疫力下降，容易繼發嚴重感染，尤其是呼吸系統感染，具有病原種類復雜、病情危重的特點。此類患者如不能得到及時有效的治療，病情進展迅速，常危及生命。因腎功能不全及應用免疫抑制劑，治療過程中易出現藥物積蓄、潛在藥物相互作用、腎功能進一步損傷等不良反應。因此，選擇合理的抗感染治療方案，有效地控制肺部感染，對提高患者存活率有著重要的意義[1]。本文通過參與對腎移植術后合并肺部感染患者抗感染治療的藥學實踐，探討臨床藥師如何結合患者實際情況，對患者實施個體化的藥學服務，促進臨床合理用藥。

1病史摘要

患者，男，36歲，身高166 cm，體重60 kg。因“腹瀉惡心嘔吐半月、發熱3 d”入院。患者半月前無明顯誘因下出現水樣便腹瀉(每日達6～7次)、惡心嘔吐、全身乏力。于當地醫院行止瀉治療，效果不佳。3 d前患者出現發熱，體溫最高達39℃，咳白黏痰，咳出欠暢，無胸悶胸痛呼吸困難。胸部CT檢查提示兩肺炎癥間質性肺炎可能，腎臟彩超檢查提示移植腎輕度分離。擬“腎移植術后、肺部感染”收住入院。入院查體：體溫38.6℃，脈搏99次/分，呼吸20次/分，血壓94/71 mmHg，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，余無陽性體征。既往史：患者3個月前行腎移植術，術后一直規律按量口服環孢素膠囊、強的松、嗎替麥考酚酯膠囊抗排異反應。小便量每日2 000 mL左右。輔助檢查：患者住院期間腎功能相關指標結果見表1，血氣分析見表2。

2治療經過

結合病史及影像學檢查，考慮患者肺孢子菌感染可能性大。故入院第2天即予以復方磺胺甲噁唑片1.44 g po. 28 h抗肺孢子菌治療，予以鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g iv.gtt qd經驗性抗細菌感染治療，抗菌譜覆蓋非典型病原體，同時予以碳酸氫鈉堿化尿液，避免磺胺類尿結晶對腎臟損害。入院第3天，實驗室檢查提示檢出肺孢子菌及CMV核酸檢測陽性，加用注射用更昔洛韋0.25 g iv.gtt qd抗病毒對癥處理。經過1周的抗肺孢子菌治療后，患者肺部情況未見明顯好轉，多次出現胸悶氣促癥狀，需持續吸氧維持，總體病情較入院時有所加重。予以加用注射用醋酸卡泊芬凈(首次劑量70 mg qd，維持劑量50 mg qd)，同時聯合復方磺胺甲噁唑片進行抗肺孢子菌治療。考慮更昔洛韋劑量偏大，參考說明書調整劑量為75 mg qd，避免腎功能損害加重。入院第14天，患者主訴胸悶氣喘、咳嗽等肺部癥狀較前明顯好轉，停用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液。入院第17日，停用更昔洛韋。入院第22日，患者咳嗽咳痰基本消失，無胸悶胸痛呼吸困難，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，予以出院。

表1　患者腎功能指標檢查結果及每日尿量

表2　患者血氣分析檢查結果

3分析與討論

3.1腎移植術后肺部感染病原體腎移植術后肺部感染常見病原體以巨細胞病毒、肺孢子菌、真菌、細菌為主。根據病原體的“感染時間表”[2]，將腎移植術后肺部感染分為三期：I期為術后第1個月，主要以院內獲得性感染為主，包括皰疹病毒感染、乙型或丙型肝炎、傷口感染、導管相關性感染、肺炎、念珠菌感染等；Ⅱ期為術后2～6個月，患者使用大劑量的免疫抑制劑，機體免疫力低下，多為機會性感染，包括CMV、EB病毒、乙型或丙型肝炎病毒等病毒感染，結核桿菌、諾卡氏菌、李氏桿菌等細菌感染，肺孢子菌、曲霉菌、隱球菌、念珠菌等真菌感染，寄生蟲感染等；Ⅲ期為術后6個月以后，患者移植器官功能穩定，免疫抑制劑劑量減小，機體免疫力得到部分恢復，但患者與外界交流增加，此時肺部感染主要以社區獲得性感染為主。

患者3個月前行“腎移植術”，此時發生的肺部感染，按照“感染時間表”，應為Ⅱ期，即多為機會性感染。而《KDIGO臨床實踐指南：腎移植受者的診治》[3]對腎移植受者預防肺部感染的推薦僅有兩條：推薦腎移植受者(供者和受者同時CMV血清學陰性者除外)在移植術后至少3個月內以及接受T細胞消減性抗體治療后6周內，接受CMV感染的藥物預防，包括口服更昔洛韋或纈更昔洛韋；推薦所有受者于移植術后至少3～6個月內每天服用復方磺胺甲噁唑，以預防PCP。綜上所述，該患者肺部感染最可能的病原體應為肺孢子菌和(或)CMV。

3.2初始治療方案患者腎移植術后3個月，長期口服免疫抑制劑，3 d前出現發熱，咳白粘痰，之后出現胸悶氣喘癥狀，活動后加重。肺CT提示兩肺炎癥間質性肺炎可能，血常規提示中性粒細胞比例90.7%。結合患者癥狀及檢查結果，考慮為肺部感染，肺孢子菌感染可能性大，細菌、非典型病原體、病毒、真菌感染均不能排除。

復方磺胺甲噁唑是預防和治療PCP的首選[4-5]。若肺孢子菌肺炎診治不及時，病情進展迅速，故治療上給予復方磺胺甲噁唑片抗感染治療。治療PCP的用法用量為：每次TMP 3.75～5 mg·kg-1，SMZ 18.75～25 mg·kg-1，每6 h服用1次。患者體重為60 kg，經計算后應予以復方磺胺甲噁唑片1.35～1.80 g q6h。考慮到患者為腎移植術后，肌酐(CREA)244 μmol·L-1，經計算其肌酐清除率為31.40 mL·min-1，為腎功能不全期(失代償期)，腎功能濾過率下降明顯，應按照肌酐清除率調整給藥劑量[6]，如按照正常人用法用量可能會引起磺胺類藥物蓄積，對腎臟功能造成進一步損害。臨床藥師通過查閱相關資料[7-8]發現，同時減少單次給藥劑量和延長給藥間隔，血藥峰濃度和谷濃度適中，有利于控制在治療窗內。部分經腎臟排泄的藥物，根據公式計算出其劑量調整系數：Q=(1-F)+F×Ccr(患者)/Ccr(正常)，其中F為藥物經腎排泄百分比，單次給藥劑量=(正常劑量×Q×設定間隔)/常規間隔。設定復方磺胺甲噁唑給藥間隔延長至8h，經相關公式計算得出劑量為0.757～1.300 g q8h，考慮到患者肺部感染癥狀較重，故臨床藥師建議給予復方磺胺甲噁唑片1.44 g q8h抗肺孢子菌治療，并建議加用碳酸氫鈉片，以堿化尿液，增加磺胺類藥物在尿中的溶解度，促進藥物排泄，防止尿結晶的形成，臨床醫師采納。

因患者肺部感染不排除細菌感染可能，臨床醫師擬選用注射用亞胺培南西司他丁鈉經驗性抗感染治療。臨床藥師告知臨床醫師：亞胺培南西司他丁鈉主要經過腎臟排泄，腎功能損害的患者應用需調整用法用量；患者腎功能指標進行性變化，用法用量需及時多次調整；用法用量調整方法主要為減少單次給藥劑量，易造成藥物浪費；且該藥可引起少尿、無尿、多尿、急性腎功能衰竭等罕見嚴重不良反應。患者同時應用復方磺胺甲噁唑治療治肺孢子菌肺炎，復方磺胺甲噁唑也可引起腎功能損傷，故臨床藥師建議選用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g iv.gtt qd。莫西沙星為具有廣譜活性和殺菌作用的氟喹諾酮類抗菌藥，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原體、衣原體和軍團菌具有廣譜抗菌活性。莫西沙星在肺部具有較高的濃度，對腎臟影響較小，肝腎功能不全患者無需調整用藥劑量。臨床醫師采納臨床藥師建議。

據《肺真菌病診斷和治療專家共識》[4]，應用激素可以抑制PCP的炎癥反應和由此造成的肺損傷，可使中重度PCP的病死率降低近50%。對于長期使用類固醇激素的患者，一旦感染肺孢子菌，若無禁忌證，應予激素治療；類固醇激素能改善患者的癥狀和氧合指數，不管治療前氧合指數如何，應用類固醇激素后氧合指數均有不同程度改善，在一定范圍內，氧合指數越低，類固醇激素療效越好[5]。因此皮質激素的使用可以減少皮疹的發生，改善低氧血癥、減少機械通氣的需要、減少肺纖維化，降低死亡率，但應注意結核桿菌及皰疹病毒的感染，同時需加用質子泵抑制劑預防消化性潰瘍及出血等不良反應。激素的用法用量推薦為：潑尼松前5 d 40 mg q12h；之后改為40 mg qd，連用5 d，最后改為20 mg qd，使用11 d。患者使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg bid，換算為潑尼松劑量約為50 mg bid，其用法用量基本上是合理的。

3.3治療方案調整入院第3天(04-30)，實驗室檢查提示檢出肺孢子菌及CMV核酸檢測陽性。病原學診斷提示患者為肺孢子菌肺炎合并CMV感染。次日加用注射用更昔洛韋0.25 g iv.gtt qd抗CMV治療。更昔洛韋主要以原型通過腎小球濾過和腎小管分泌排出，故對于腎功能不全患者，應根據腎功能情況調整用藥劑量和用藥間隔。患者體重60 kg，肌酐清除率為35.47 mL·min-1，參考說明書，推薦初始劑量為2.5 mg·kg-1qd，維持劑量為1.25 mg·kg-1qd，而患者實際用量為4 mg·kg-1qd。入院第3天(05-04)臨床藥師發現患者應用更昔洛韋存在劑量過大的情況，告知臨床醫師該藥劑量過大可能造成更昔洛韋在體內蓄積，引起肌酐升高、骨髓抑制等不良反應，并建議更改醫囑為注射用更昔洛韋75 mg iv.gtt qd，臨床醫師暫未采納。

入院第9天(05-06)，患者肺部情況未見明顯好轉，多次出現胸悶氣促癥狀，需持續吸氧維持，總體病情較入院時有所加重。而評估復方磺胺甲噁唑無效或治療失敗需要觀察4～8 d才能判斷，確定無效再改用其他方案[4]。患者經過1周的復方磺胺甲噁唑抗肺孢子菌治療及5 d的更昔洛韋抗CMV治療后，肺部癥狀較入院時加重，考慮可能肺孢子菌對復方磺胺甲噁唑耐藥。根據2007年《肺真菌病診斷和治療專家共識》及其他相關文獻[4-5,9-10]，臨床藥師建議加用醋酸卡泊芬凈，聯合復方磺胺甲噁唑進行抗肺孢子菌治療。肺孢子菌包囊壁主要成分為β-(1,3)-D-葡聚糖，棘白菌素類抗真菌藥物(如卡泊芬凈、米卡芬凈等)通過非競爭性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶，破壞包囊壁、改變胞內滲透壓。卡泊芬凈主要通過肝臟代謝，無需根據性別、種族或腎臟受損情況調整劑量。腎移植術后的患者，因腎臟功能受損，限制了磺胺藥物的足量應用而影響療效，或因對磺胺藥物耐藥而致療效不佳，通常使用磺胺藥物聯合應用卡泊芬凈，可達到較好的治療效果。當合并有其他真菌感染[11]時，選擇卡泊芬凈可達到雙重治療效果。臨床醫師采納臨床藥師建議，予以注射用醋酸卡泊芬凈(首劑70 mg qd×1 d，維持劑量50 mg×14 d)聯合復方磺胺甲噁唑1.44 g q8h抗肺孢子菌治療，同時注射用更昔洛韋醫囑改為75 mg qd，避免腎功能損害加重。

入院第14天(05-11)，莫西沙星已應用2周，無細菌感染依據，故停用。患者主訴胸悶氣喘、咳嗽等肺部癥狀較前明顯好轉。提示抗肺孢子菌及抗巨細胞病毒治療有效，肺部癥狀得到控制，激素減量為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg qd，其余繼續按原方案進行抗感染治療。

入院第22天(05-22)，患者病情較入院時明顯好轉，咳嗽咳痰基本消失，無發熱，無胸悶胸痛呼吸困難，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，生命體征平穩，比較胸部CT顯示肺部陰影明顯吸收。說明患者感染情況已得到良好控制，予以出院，囑定期復查。

3.4藥學監護

3.4.1監護腎功能和尿量復方磺胺甲噁唑發生結晶尿、血尿和管型尿等腎臟損害，偶有患者發生間質性腎炎或腎小管壞死的嚴重不良反應；莫西沙星可引起因脫水所致的腎臟損害；更昔洛韋可引起肌酐清除率降低、肌酐增加腎衰、腎功能異常、尿頻等不良反應；卡泊芬凈可引起血清肌酐升高。尿量可為早期診斷急性腎損傷及判斷患者預后提供可靠的依據[12]，故告知患者多飲水，保證患者每日液體入量>2 000 mL，每日尿量1 500 mL以上，避免腎功能進一步損害，必要時減量甚至停用可能致腎損傷的藥物。患者在住院期間，CREA值均未超過250 μmol·L-1，總體為下降趨勢，每日尿量均超過2 000 mL(表1)，提示相關治療藥物未對患者腎功能造成明顯損害，感染得到有效控制后，腎功能情況較前明顯好轉。

3.4.2監護合并用藥情況使用更昔洛韋，移植腎損害的發生率高，特別是合并使用腎毒性藥物者，如環孢素和兩性霉素B。患者腎移植術后一直規律口服免疫抑制藥物，故需立即減量甚至停用，避免移植腎進一步損害。有證據表明，停用免疫抑制藥對于腎移植術后嚴重肺部患者而言并不影響患者和移植腎的長期存活[13]，腎移植后肺部感染短時間減少或停用免疫抑制劑，有利于提高治愈率，減少死亡率，肺部炎癥控制后，應及時恢復免疫制劑的應用[14]。患者入院后即接受注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg bid治療，原口服免疫抑制藥物減半服用；接受更昔洛韋抗CMV治療前，完全停用口服免疫抑制藥物；患者肺部感染癥狀好轉后，激素用量減量，并逐漸恢復使用免疫抑制藥物。

3.4.3監護藥物不良反應復方磺胺甲噁唑、莫西沙星及更昔洛韋均可引起表現為中性粒細胞減少、血小板減少及貧血等血細胞計數變化的不良反應，并易引起出血和感染。復方磺胺甲噁唑引起過敏反應較為常見，表現為藥疹、皮炎等；莫西沙星可引起皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫等過敏/類過敏反應；甲潑尼龍琥珀酸鈉也可引起血管性水腫、皮疹等藥物過敏癥；卡泊芬凈引起的過敏癥狀包括皮疹、顏面腫脹、瘙癢、溫暖感或支氣管痙攣等。用藥過程中應密切觀察用藥反應，特別是開始5～30 min。患者住院期間未發生明顯上述不良反應。

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◇醫院藥學◇

收稿日期：(2015-10-08，修回日期：2015-11-21)

通信作者：姜玲，女，主任藥師，碩士生導師，研究方向：臨床藥學與藥事管理，E-mail：ahslyyjl@126.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.01.061