利奈唑胺與替考拉寧序貫治療呼吸機相關性革蘭陽性球菌肺炎的療效分析

俞　潔，李　毅，何建設，黃遠東

(1.武漢市普仁醫院感染科，湖北 武漢　430081；2.襄陽市中心醫院呼吸內科，湖北 襄陽　441021)

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利奈唑胺與替考拉寧序貫治療呼吸機相關性革蘭陽性球菌肺炎的療效分析

俞潔1，李毅1，何建設1，黃遠東2

(1.武漢市普仁醫院感染科，湖北 武漢430081；2.襄陽市中心醫院呼吸內科，湖北 襄陽441021)

摘要：目的探討利奈唑胺與替考拉寧序貫治療革蘭陽性球菌呼吸機相關性肺炎的臨床療效和安全性。方法選擇呼吸相關性革蘭陽性球菌肺炎患者184例，先給予利奈唑胺靜脈注射治療7 d，然后給予替考拉寧靜脈注射7 d，并于治療前后觀察患者的血小板計數、肝腎功能等指標，記錄不良反應，并分析治療的臨床療效和細菌清除率。結果利奈唑胺和替考拉寧序貫治療呼吸機相關性革蘭陽性球菌肺炎的總有效率為89.7%；總的細菌清除率為94.6%；治療期間未出現嚴重不良反應，且所有不良反應在停藥后經對癥治療后恢復正常。結論在嚴密監測下應用利奈唑胺和替考拉寧貫序治療呼吸機相關性革蘭陽性球菌肺炎有效性、細菌清除率和安全性較高，不良反應較輕，值得在臨床推廣應用。

關鍵詞：呼吸機相關肺炎；革蘭陽性球菌；利奈唑胺；替考拉寧

隨著臨床危重病治療的發展，越來越多的危重患者需要進行機械通氣治療。較長時間機械通氣的患者極易感染呼吸機相關性肺炎(Ventilator-associated Pneumonia，VAP)。據報道[1]，機械通氣超過48 h的患者中有16.04%發生呼吸機相關性肺炎。而在老年患者當中，發生呼吸機相關性肺炎的比例增至33.8%[2]。我院在2013年3月至2015年5月間對呼吸機相關性肺炎患者當中感染革蘭陽性球菌的患者進行利奈唑胺與替考拉寧序貫治療，現報道如下。

1一般資料

1.1臨床資料選取2013年3月至2015年5月在我院經口氣管插管機械通氣治療后確診為呼吸機相關性肺炎(VAP)的患者184例，其中男132例，女52例，年齡為65～82歲，平均(73.2±3.7)歲。

1.2入選標準選取在呼吸內科監護室內行機械通氣時間在48～72 h的患者；臨床癥狀為發熱、咳嗽、咳白黏痰或黃膿痰、喘息等；血常規檢查提示：白細胞計數 >10×109·L-1；影像學檢查：CT顯示肺部斑片狀陰影；體溫37.5℃以上。按照2006年中華醫學會呼吸病學分會制定的重癥肺炎診斷標準診斷為肺炎；經痰培養確診為革蘭陽性球菌感染的患者。所有患者肺炎發病病程均小于5 d，部分患者有不同程度的高血壓、糖尿病等基礎疾病，但不影響用藥治療。排除血液病、肝腎功能異常和嚴重的心功能異常患者。

1.3方法

1.3.1患者確診為VAP后纖維支氣管鏡經氣管導管采集支氣管內痰液置入無菌容器內，痰液進行涂片鏡檢，每低倍視野內鱗狀上皮細胞 >10個，且白細胞 >25個的分泌物為合格標本。對痰標本進行病原菌培養和藥敏試驗。藥敏結果按美國臨床和實驗室標準化協會(CLSI) 2012 版[3]標準進行判斷。

1.3.2診斷明確后立即給予抗菌治療，靜脈注射利奈唑胺每次0.6 g，每日2次， 連續治療7 d。7 d后改用靜脈注射替考拉寧每次0.2 g，每日1次，連續治療7 d。治療期間根據臨床表現給予對癥支持治療。治療結束后再次取痰液進行涂片和病原菌培養及藥敏試驗。對于治療無效的患者根據藥敏結果選用其它抗菌素進行治療。

1.3.3觀察指標(1)記錄患者在序貫治療前的臨床癥狀和體征，觀察并記錄治療期間臨床癥狀和體征的變化，觀察和記錄不良反應的發生率和程度。

(2)治療前和治療完成后分別于纖維支氣管鏡下取支氣管內痰液進行培養和藥敏試驗，并將兩次檢查結果進行對比。

(3)治療前和治療完成后檢查并記錄血常規、尿常規、肝腎功能、水電解質等，并將結果進行對比。

(4)治療前和治療完成后常規檢查胸部CT，并將兩次檢查結果進行比對。

1.3.4臨床療效評價將臨床療效分為治愈、顯效、進步和無效4個級別：臨床癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查等指標均恢復正常為治愈；前述4項中有1項未恢復正常者為顯效；各項指標均有好轉但未恢復正常為進步；經治療后觀察指標無好轉或病情加重為無效。將治愈和顯效的病例數記為有效病例，以計算總有效率。細菌學療效分為清除、部分清除、未清除和無法評價4個級別。

2結果

2.1臨床療效經治療后，患者的治愈率為69.6%，治療總有效率為89.7%，見表1。

表1　經兩種藥物貫序治療后的臨床療效

2.2細菌清除率 經貫序治療后，金黃色葡萄球菌清除率為90.4%，總的細菌清除率為94.6%，見表2。

表2　經兩種藥物貫序治療后的細菌清除率

2.3金黃色葡萄球菌耐藥性分析治療前對104株金黃色葡萄球菌進行藥敏分析。結果顯示，104株金黃色葡萄球菌對臨床常用的多種抗生素均有不同程度的耐藥性，其耐藥率在39.4%～94.2%，暫時未見對萬古霉素耐藥的菌株。具體結果見表3。

表3　104株金黃色葡萄球菌對抗生素的耐藥率分析(%)

2.4不良反應發生率治療期間患者發生血小板降低、肝功能損害、腎功能損害、血細胞減少、聽神經損害等不良反應。各種不良反應發生率見表4。所有患者在停藥并給予對癥治療后，7 d內不良反應均有所好轉，14 d后復查時恢復正常。

表4　治療期間各種不良反應的發生率

3討論

呼吸機相關性肺炎多發生于機械通氣治療48～72 h以后的患者，且以免疫功能較差、年齡較大、基礎疾病較多的患者發病率更高。這類患者如不及時慎重處理，其病死率非常高。據國外文獻報道顯示，呼吸機相關性肺炎的發病率大約在15%～65%，病死率可達23%～47%[4]。 近年來， 隨著廣譜抗菌藥物的廣泛應用及危重病例搶救成功率的上升， 多重耐藥菌感染比例也不斷上升， 給臨床抗感染治療帶來了極大困難[5]。

多項研究[6]及相關分析顯示，在呼吸相關性肺炎中革蘭陽性球菌耐藥嚴重，特別是金黃色葡萄球菌感染，病情重，病死率高，耐藥嚴重，用藥后不良反應多。本研究顯示，金黃色葡萄球菌感染占呼吸機相關性革蘭陽性球菌肺炎的90.6%，且其耐藥率為39.4%～94.2%，僅對萬古霉素未發現耐藥菌株。因此針對這類感染，抗菌藥物的選擇就顯得尤為重要[7]。

利奈唑胺是第一個被批準用于臨床的唑烷酮類抗菌素。利奈唑胺可以抑制細菌的蛋白質合成，并抑制其核糖體和mRNA的連接，不容易與其他抗菌素發生交叉耐藥。楊曉東[8]的研究表明，利奈唑胺治療革蘭陽性球菌的有效性和安全性與萬古霉素相似，而用于治療重癥感染時的存活率優于萬古霉素，不良反應少于萬古霉素。但利奈唑胺用藥7 d以上容易發生血小板計數降低，增加患者出血風險。本研究中，利奈唑胺用藥療程為7 d，患者用藥后血小板計數降低發生率高達62.5%，但停藥后血小板穩定，未繼續下降，予相應治療后全部恢復正常。

替考拉寧是新型糖肽類藥物，結構和作用與萬古霉素類似，對革蘭陽性球菌具有較強的抗菌作用。替考拉寧親脂性較高，易于滲透入組織細胞，具有強大的組織穿透能力，因而對萬古霉素耐藥菌株也有良好的抗菌作用。朱婉凌等[9]的研究表明，替考拉寧的臨床效果與萬古霉素相似，且對于萬古霉素耐藥菌具有一定治療效果。而替考拉寧的不良反應發生率較萬古霉素低。但替考拉寧的腎損害較為常見且致命。本研究中有7.6%的患者發生輕度腎功能損害。但所有發生腎功能損害的患者在停藥后腎功能均恢復正常。

本研究采用利奈唑胺與替考拉寧兩種藥物的貫序應用，減少了每種藥物的總體用藥量，既保證了療效，又減少了藥物不良反應的發生率和程度。本研究的總有效率達到89.7%，細菌清除率達到94.6%，對金黃色葡萄球菌的清除率達到90.6%。在用藥期間，無一例發生嚴重的不可逆的血小板減少,也均未發生嚴重的肝腎功能損害及其它嚴重不良反應。因此，根據本研究的結果利奈唑胺與替考拉寧貫序治療呼吸機相關性革蘭陽性球菌肺炎的有效性和安全性均可得到證明。

本研究所選取的患者均為出現肺炎癥狀后5 d內的早期肺炎患者，其病程較短，并發癥較少。這可能是本研究治愈率較高的一個因素。基于醫學倫理學原因，本研究未對病程較長、病情較重的患者進行試驗，因此缺乏相關數據。

參考文獻：

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[3]Clinical and laboratory standards institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing[S].Twenty-first informational supplement,2012,M100-S22.

[4]Faisy C,Candela L,Lerena M,et al.Early ICU energy deficit is a risk factor for Staphylococcus aureus ventilator-associated pneumonia[J].Chest, 2011, 140(5) : 1254-1260．

[5]郭萍,ICU泛耐藥鮑曼不動桿菌致呼吸機相關性肺炎的危險因素分析[J].安徽醫藥，2015,19(1)：144-145.

[6]曾惠清,彭麗紅,蔡雪瑩,等.慢性阻塞性肺疾病患者呼吸機相關性肺炎的病原菌分布與臨床分析[J].中國呼吸與危重監護雜志,2015,14(2):135-138.

[7] 王東升,牟吉,王斌梁，等.利奈唑胺與替考拉寧序貫治療革蘭陽性球菌重癥肺炎療效分析[J].中華醫院感染學雜志,2015,25(5):1050-1052.

[8] 楊曉東.利奈唑胺治療革蘭陽性球菌重癥感染的臨床分析[J].當代醫學,2014,20(24)：137-138.

[9] 朱婉凌,劉艷紅,于洪濤,等.替考拉寧治療慢性阻塞性肺疾病患者革蘭陽性菌感染的臨床研究[J].中華醫院感染學雜志,2014,24(23):5820-5822.

收稿日期：(2015-07-24，修回日期：2015-11-06)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.01.060

通信作者：黃遠東，男，副主任醫師，研究方向：呼吸道感染疾病，E-mail:ghk2716@163.com