聯合用藥多靶點治療狼瘡性腎炎臨床效果及安全性分析

趙文喜，徐　虹(.云南省楚雄彝族自治州人民醫院腎內科，云南 楚雄 675000；2.云南省楚雄彝族自治州人民醫院眼科，云南 楚雄 675000)

?

·論著·

聯合用藥多靶點治療狼瘡性腎炎臨床效果及安全性分析

趙文喜1，徐虹2*(1.云南省楚雄彝族自治州人民醫院腎內科，云南 楚雄 675000；2.云南省楚雄彝族自治州人民醫院眼科，云南 楚雄 675000)

[摘要]目的觀察聯合用藥多靶點治療狼瘡性腎炎臨床效果。方法選擇狼瘡性腎炎患者100例隨機分為治療組和對照組各50例，治療組給予霉酚酸酯和他克莫司治療，對照組只采用環磷酰胺沖擊治療，療程均為9個月。用藥前常規檢測血常規、尿常規、24 h尿蛋白定量、肝功能、腎功能、血漿白蛋白(albumin,Alb)、抗核酸抗原抗體(antinuclear antibody，ANA)、抗雙鏈DNA抗體(double-stranded DNA,ds-DNA)、補體C3、補體C4，進行系統性紅斑狼瘡疾病活動指數(systemiclupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)評分。結果治療組ANA陽性率、抗ds-DNA抗體陽性率治療后明顯下降，與對照組差異有統計學意義(P<0.05)；治療組SLEDAI評分較治療前明顯下降，與對照組差異有統計學意義(P<0.05)；補體C3、補體C4、血漿Alb較治療前明顯上升，與對照組差異有統計學意義(P<0.05)；血清肌酐(serum creatinine，SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、24 h 尿蛋白定量較治療前明顯下降，與對照組差異有統計學意義(P<0.05)；治療組總有效率為92.0%，對照組總有效率為70.0%，組間差異有統計學意義(P<0.05)；2組不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。結論聯合用藥多靶點治療狼瘡性腎炎臨床效果明顯優于單獨環磷酰胺沖擊治療，且不增加不良反應。

[關鍵詞]狼瘡性腎炎；霉酚酸酯；他克莫司

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.01.017

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種累及身體多系統多器官的自身免疫性疾病，60%~80% SLE患者會發生狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)，LN是SLE常見的致死原因[1]，約70%患者轉化為終末期腎病[2-3]。目前治療的基本藥物為糖皮質激素和細胞毒類藥物，應用最多的是環磷酰胺，但其存在多種不良反應，且約15%患者對環磷酰胺不敏感[4]。因此，臨床上一直在尋找一種有效的治療LN的方法。我科采取聯合用藥多靶點方法治療LN，取得較好療效，現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2005年1月—2013年3月我院收治的LN患者100例，均符合《內科學》第7版LN診斷標準，且經腎穿刺活檢病理確診，其中LN Ⅳ型41例，Ⅴ+Ⅳ型17例，Ⅴ型16例，Ⅱ型15例，Ⅴ+Ⅲ型6例，Ⅲ型5例。所有患者SLE疾病活動指數(systemiclupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)評分≥10分。采用隨機數字表法將患者分為治療組和對照組各50例。治療組男性3例，女性47例，年齡15~46歲，平均(31.2±10.3)歲，24 h 尿蛋白定量(5.10±3.16) g，血清肌酐(serum creatinine,SCr)(132.0±91.3) μmol/L，SLEDAI評分(16.0±5.9)分。對照組男性4例，女性46例，年齡16~45歲，平均(33.2±11.6)歲，24 h尿蛋白定量(4.92±2.20) g，SCr為(134.3±67.2)μmol/L，SLEDAI評分(17.0±4.1)分。2組性別、年齡、24 h尿蛋白定量、SCr及SLEDAI評分等差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法治療組給予他克莫司0.075 mg·kg-1·d-1、2次/d口服，霉酚酸酯25 mg·kg-1·d-1、2次/d口服，尿蛋白減少后藥量酌減，每療程9個月。對照組給予環磷酰胺沖擊治療，沖擊劑量為0.8~1.0 g/次，1次/月，每療程9個月，累計劑量為7.2~10.0 g。2組均同時服用潑尼松(0.8~1.0 mg/kg，晨起口服，6周后每周減5 mg，再4周后每周減2.5 mg，減至5~10 mg/d 時維持)。

1.3療效評價

1.3.1免疫常規檢查包括抗核酸抗原抗體(antinuclear antibody，ANA)、抗雙鏈DNA(double-stranded DNA,ds-DNA，ds-DNA)抗體、補體 C3、補體C4。

1.3.2實驗室指標檢查入院常規檢測血常規、尿常規、24 h尿蛋白定量、肝功能、腎功能、血漿白蛋白(albumin,Alb)，進行SLEDAI評分，此后每月進行1次。

1.3.3不良反應監測用藥期間監測他克莫司、雷酚酸酯、環磷酰胺相關的不良反應，如果不良反應嚴重且不可控制，轉氨酶較治療前升高20%以上，則停止該治療方案。

1.3.4療效判定標準完全緩解：24 h尿蛋白定量<0.3 g，尿沉渣、血漿Alb及SCr正常。部分緩解(符合下列任意1條)：①治療前SCr 130～260 μmol/L，治療后下降至<130 μmol/L；②治療前SCr>260 μmol/L，治療后下降≥50%；③患者24 h尿蛋白下降幅度>50%，至3.0 g以下，且血清Alb≥30 g/L。治療無效(符合下列任意1條)：①治療前SCr 130～260 μmoI/L，治療下降至>130 μmol/L；②治療前SCr>260 μmol/L，治療后下降<50%；③24 h尿蛋白定量持續≥3.0 g，血清白蛋白<30 g/L。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。

的t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較分別采用χ2檢驗和秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.12組治療前后免疫指標陽性率比較治療前2組ANA陽性率和抗ds-DNA抗體陽性率差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組ANA陽性率和抗ds-DNA抗體陽性率均明顯降低(P<0.05),但治療組降低幅度更大，治療后2組ANA陽性率和抗ds-DNA抗體陽性率差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后免疫指標陽性率比較　(n=50，例數，%)

*P<0.05與治療前比較(χ2檢驗)

2.22組治療前后SLEDAI評分生化指標比較治療前2組SLEDAI評分、C3、C4、Alb、SCr、BUN和24 h尿蛋白定量差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組SLEDAI、SCr、BUN和24 h尿蛋白定量均較治療前明顯降低，C3、C4、Alb均較治療前明顯升高(P<0.05)，且治療后2組以上指標差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表22組治療前后SLEDAI評分及生化指標比較

組別SLEDAI評分(分)治療前治療后C3(g/L)治療前治療后C4(g/L)治療前治療后Alb(g/L)治療前治療后對照組17.0±4.125.00±2.10*0.66±0.060.79±0.04*0.26±0.070.35±0.06*22.1±4.3732.13±5.47*治療組16.0±5.863.00±1.89*0.65±0.130.85±0.13*0.28±0.090.52±0.04*23.3±3.8637.08±4.65*t0.8438.2251.6877.2310.7466.9210.6468.021P0.5380.0360.6310.0450.7020.0240.5910.018組別SCr(μmol/L)治療前治療后BUN(mmol/L)治療前治療后24h尿蛋白定量(g)治療前治療后對照組134.3±67.295.2±11.1*8.16±4.286.78±5.13*4.92±2.200.96±0.27*治療組132.0±91.371.4±14.0*8.07±5.165.69±3.80*5.10±3.160.38±0.54*t0.7115.2950.5377.2910.6878.021P0.6360.040.8330.0370.5680.033

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

2.32組臨床療效比較治療組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(Uc=3.1916，P<0.001)，見表3。

2.42組不良反應比較2組經治療未發生嚴重不良反應，故無患者退出治療。2組不良反應差異無統計學意義(χ2=0.164，P=0.685)，見表4。

表3　2組臨床療效比較　(n=50，例數，%)

表4　2組不良反應比較　(n=50，例數)

3討論

SLE為一種自身免疫性疾病，發病原因不明，最常累及的臟器為腎血管、腎小管、腎小球，其中LN是導致患者死亡的一個主要原因，有關研究表明，SLE患者行腎活組織檢查90%~100%腎臟受累[5]。活動性SLE若不及時控制，SLE腎損害即LN的發生率達90%以上，可迅速引起腎衰竭而死亡，腎活組織檢查可在一定程度上有助于指導治療和評估病情嚴重程度。LN的治療目標是爭取在短時期內控制癥狀，阻止病變發展，防止腎衰竭。目前，治療LN的主要藥物是激素和細胞毒類藥物，2012 LN新版指南認為，免疫抑制劑在LN的治療中有著極其重要的作用[6-7]。近年來，隨著生物制劑、免疫吸附療法等的展開，對LN的免疫抑制劑治療起到了補充作用，但這些治療是否有更長久的療效還有待觀察和研究[8]。

環磷酰胺是治療LN的一線免疫抑制劑，但其不良反應較多，性腺毒性較大，且對某些重癥頑固性LN無效。研究證明，霉酚酸酯也是一種新型免疫抑制劑，近年來被認為是治療LN的有效藥物，且不良反應小，尤其是該藥的性腺毒性較小，適用于年輕女性，但研究發現在長期使用霉酚酸酯治療LN時容易發生耐藥性，如果加入他克莫司，霉酚酸酯與他克莫司聯合應用可以避免兩者耐藥性的發生，增強安全性和有效性[6,9-10]。

本研究聯合用藥多靶點治療LN，與對照組相比，治療組ANA陽性率、抗ds-DNA抗體陽性率治療后明顯下降；SLEDAI評分較治療前也顯著下降；補體C3、補體C4、血漿Alb較治療前明顯上升，SCr、BUN、24 h尿蛋白定量較治療前明顯下降；治療組總有效率明顯高于對照組。說明治療組的治療更為有效。同時2組不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。

綜上所述，聯合應用霉酚酸酯和他克莫司，多靶點治療LN的效果明顯優于單獨環磷酰胺沖擊治療，可使LN患者更快達到臨床緩解，又可避免耐藥性發生，且不良反應不增加，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1]翟秀蘭，薛紅元，蒲紅生.CDFI對狼瘡性腎尖血流變化的研究[J].河北醫科大學學報，2011，32(12)：1469-1470.

[2]Ruiz-Irastorza G,Khamashta MA,Castellino G,et al. Systemic lupus erythematosus[J]. Lancet,2001,357(9261):1027-1032.

[3]王永清,劉學銀.狼瘡腎炎的免疫抑制劑治療進展[J].醫學綜述,2013,19(16):2938-2940.

[4]Bertsias GK,Tektonidou M,Amoura Z,et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association(EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis[J]. Ann Rheum Dis,2012,71(11):1771-1782.

[5]寧娟.糖皮質激素聯合環磷酰胺治療狼瘡腎炎的臨床分析[J].中國醫師進修雜志,2011,34(34):52-53.

[6]韓彬,馮丹,劉福,等.激素聯合環磷酰胺治療系統性紅斑狼瘡合并狼瘡腎炎的臨床觀察[J].臨床合理用藥雜志,2014,7(6):51-52.

[7]譚鶴長,黃向陽,覃美青.來氟米特聯合激素治療以腎病綜合征為表現的Ⅳ型狼瘡性腎炎臨床觀察[J].臨床薈萃,2012,27(18):1629-1630.

[8]Yap DY,Ma MK,Tang CS,et al. Proliferation signal inhibitors in the treatment of lupus nephritis:preliminary experience[J]. Nephrology(Carlton),2012,17(8):676-680.

[9]李倩倩,姜振宇,趙令,等.嗎替麥考酚酯對老年系統性紅斑狼瘡患者免疫細胞水平變化的影響[J].中國免疫學雜志,2012,28(12):1136-1138.

[10]符勇,肖湘云,唐虹.狼瘡腎炎患者治療方案與病理分型關系的探討[J].當代醫學,2013,20(10):33-35.

(本文編輯：許卓文)

[中圖分類號]R593.242

[文獻標志碼]B

[文章編號]1007-3205(2016)01-0061-03

[作者簡介]趙文喜(1971-)，男，彝族，云南大姚人，云南省楚雄彝族自治州人民醫院副主任醫師，醫學學士，從事腎內科疾病診治研究。*通訊作者。E-mail:xuhong2015@126.com

[收稿日期]2014-06-27；[修回日期]2014-07-18