雷替曲塞聯合奧沙利鉑二線治療晚期賁門癌的療效觀察

呂會來，張　麗，溫士旺，李　勇，張月峰，田子強*(.河北醫科大學第四醫院胸外五科，河北 石家莊 05009；.河北醫科大學第三醫院干部病房，河北 石家莊 05005)

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·論著·

雷替曲塞聯合奧沙利鉑二線治療晚期賁門癌的療效觀察

呂會來1，張麗2，溫士旺1，李勇1，張月峰1，田子強1*(1.河北醫科大學第四醫院胸外五科，河北 石家莊 050091；2.河北醫科大學第三醫院干部病房，河北 石家莊 050051)

[摘要]目的雷替曲塞與奧沙利鉑聯合方案二線治療晚期賁門癌的近期療效和不良反應。方法對58例經過一線化療之后出現復發進展的晚期賁門癌患者采用雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案化療，雷替曲塞3 mg/m2靜脈滴注聯合奧沙利鈉130 mg/m2靜脈滴注，時間>3 h，均為第1天給藥，每21 d為 1 周期，2周期后行胸腹部CT評價療效，并評價不良反應，最多6個周期。結果58例患者完全緩解2例(3.4%)，部分緩解16例(27.6%)，穩定14例(24.1%)，疾病進展26例(44.8%)；總有效率為31.0%，臨床獲益率為55.2%。中位疾病進展時間6.9個月，主要不良反應為骨髓抑制、惡心嘔吐、轉氨酶升高、周圍神經毒性等，多為輕度，無治療相關性死亡患者，也無因毒性反應而推遲化療者。結論雷替曲塞聯合奧沙利鉑二線治療復發轉移的晚期賁門癌具有較好的療效，耐受性好。

[關鍵詞]胃腫瘤；抗腫瘤聯合化療方案；治療結果

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.01.007

賁門癌是消化系統常見的惡性腫瘤，是一種嚴重威脅人類健康的疾病，其5年生存率低，復發和轉移是影響賁門癌患者遠期生存的主要原因。化療是晚期賁門癌治療主要手段之一[1]，其一線化療方案以氟尿嘧啶類、紫杉類、鉑劑為主，而一旦出現復發或轉移，二線化療整體效果難以滿意，目前二線治療方案尚無統一標準。近年來，雷替曲塞與奧沙利鉑聯合方案在二線治療晚期結直腸癌的臨床試驗中取得了較好的治療結果。本研究將雷替曲塞與奧沙利鉑聯合方案應用到晚期賁門癌患者二線治療中，取得滿意療效，現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年2—10月河北醫科大學第四醫院收治的晚期賁門癌患者58例，男性42例，女性16例，年齡53~65歲，中位年齡58.2歲。所有病例均經病理組織學診斷為賁門腺癌。30例接受過手術治療，24例因肝轉移曾接受過肝臟介入治療，所有患者入選前4周內未接受過放化療。肝臟轉移24例，淋巴結轉移38例，骨轉移4例，肺轉移10例，同時有2個部位以上轉移的28例，均具有客觀可測量的病灶作為評價指標。30例患者既往采用順鉑、紫杉醇類方案化療，28例采用順鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣方案化療。所有患者無嚴重心肺疾病、糖尿病史，卡氏功能狀態評分0~2分。血尿常規、肝腎功能、心電圖均正常。

1.2治療方法58例患者均采用雷替曲塞與奧沙利鉑聯合方案化療。雷替曲塞(3 mg/m2)加入100 mL 0.9%氯化鈉中15 min內靜脈滴注完(第1天)，聯合奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，時間>3 h(第1天)，此方案每21 d為1個周期。每次化療用藥前 30 min行常規止吐處理，化療前均應用5-羥色胺受體阻滯劑、胃復安止吐，化療期間避免接受冷刺激，注意保暖，并常規給予保肝、補液治療，化療結束后每周復查肝腎功能、血常規。如有骨髓抑制或肝功能損傷，則給予粒細胞集落刺激因子或保肝對癥治療。2周期后復查CT評價療效，如果病灶縮小或穩定則繼續化療，療程直到病情進展，最多化療6個周期。

1.3評價標準依據WHO 實體瘤化療療效評價標準進行療效評價，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩定(stable disease，SD)及進展(progressive disease，PD)；總有效率=CR+PR例數/患者總數；臨床獲益率=CR+PR+SD例數/患者總數。疾病進展時間為化療開始至腫瘤進展或復發的時間。化療的不良反應則根據 WHO 抗腫瘤藥物急性和亞急性分級標準分為0~Ⅳ級。≥2周后評價療效，達到CR或PR患者4周后復查確認，化療最多6周期。

2結果

2.1臨床療效58例患者共完成264個周期化療，其中6例患者完成2周期，30例患者完成4周期，22例患者完成6周期。療效方面：CR 2例(3.4%)，PR16例(27.6%)，SD 14例(24.1%)，PD 26例(44.8%),總有效率為31.0%，臨床獲益率為55.2%，中位疾病進展時間為6.9個月。

2.2不良反應58例患者的不良反應均可評價。主要不良反應為消化道反應、乏力、骨髓抑制、肝功能損害、皮疹、周圍神經毒性等，多為Ⅰ~Ⅱ級，無治療相關性死亡患者，也無因毒性反應而推遲化療者。血液毒性主要是白細胞及血小板的下降，發生率為24.1%(14/58)，應用粒細胞集落刺激因子及白介素細胞等對癥治療后，全部患者均能完成化療。非血液毒性主要包括乏力、消化道反應、皮疹、肝功能損害及周圍神經毒性，消化道反應以食欲不振、輕度惡心、嘔吐以及腹瀉為主,發生率為27.6%(16/58),經常規對癥治療后均可緩解。對肝功能損害較輕，僅有20.7%(12/58)的患者出現輕度轉氨酶異常，27.6%(16/58)的患者出現周圍神經毒性，6.9%(4/58)的患者出現皮疹，31.0%(21/58)的患者出現乏力，停藥后自動恢復正常。見表1。

表1　雷替曲塞聯合奧沙利鉑二線

3討論

對于晚期賁門癌，化療是可以改善癥狀以及延長生命的重要手段[2]，傳統化療采用氟尿嘧啶類或紫杉醇類藥物聯合鉑類藥物為主的方案作為一線化療方案治療。而一線治療結束后患者一旦出現復發或轉移，二線治療結果往往不能令人滿意，患者生活質量下降。二線化療目的是改善患者生活質量，延長其生命，而目前臨床上尚無定論選擇哪種藥物作為二線方案化療。

雷替曲塞為喹啉葉酸鹽類似物,是一種胸腺合成酶抑制劑，在體內被細胞攝取后被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類的化合物，然而這些代謝產物比雷替曲塞藥物本身具有更強的抑制胸苷酸合成酶的作用，從而抑制細胞DNA的合成，而且其血漿消除半衰期長(50~100 h)，因此能長時間停留在細胞內發揮細胞毒性作用，每21 d只需15 min靜脈滴注即可[3]。當前主要用于治療晚期結腸癌及直腸癌[4]。當前基礎臨床試驗顯示其具有更為廣闊的抗腫瘤譜，在食管癌[5]、胃癌[6]等臨床基礎研究中表明具有較好的抗腫瘤作用。奧沙利鉑作為第3代的鉑類化合物，以DNA為靶作用部位,其中鉑原子與DNA 形成鏈內交聯,阻斷復制轉錄,造成細胞的死亡[7]。文獻報道奧沙利鉑在治療晚期食管癌的療效不劣于順鉑[8]，而且不良反應較輕，患者的耐受性好。

本研究將雷替曲塞聯合奧沙利鉑二線應用于復發轉移的晚期賁門癌患者，發現患者對此方案的耐受性和依從性良好，絕大多數能按計劃完成化療。療效方面，總有效率為31.0%，臨床獲益率為55.2%。等同于伊立替康聯合雷替曲塞在晚期結直腸癌二線化療中的療效[9]，與張春珍[10]報道替吉奧聯合奧沙利鉑二線治療賁門癌效果相當，優于鄭向東等[11]將此方案用于賁門癌和食管癌二線治療的效果，可能與本研究樣本量較大有關系。由于晚期賁門癌的病程一般較長，病情發展相對緩慢，部分療效為SD的患者也可能有生存獲益，說明雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案二線治療晚期賁門癌療效肯定。

既往研究顯示雷替曲塞在心臟毒性、肝功能損傷、胃腸道反應及骨髓抑制方面等不良反應發生率較低[12-13]。本研究結果與文獻報道基本一致。本研究結果顯示雷替曲塞聯合奧沙利鉑二線治療晚期賁門癌主要不良為消化道反應、骨髓抑制、轉氨酶異常、乏力、周圍神經毒性等，但此類不良反應發生率低且較輕，經積極對癥治療或停藥后均得到較好控制，無因毒性反應而推遲化療者，亦無治療相關性死亡病例。本研究患者化療依從性較好，分析其原因除本方案的不良反應較輕以外，給藥途徑方便、用藥時間短也是主要原因之一。

綜上所述，雷替曲塞聯合奧沙利鉑二線治療晚期賁門癌使用方便，療效肯定，減少靜脈暴露時間，不良反應如消化道反應、肝腎功能損傷、骨髓抑制等發生率較低，且住院時間縮短，患者更易于接受，是二線治療晚期賁門癌一種較為安全有效的方案，值得進一步臨床研究和推廣。

[參考文獻]

[1]闕勁松.紫杉醇脂質體聯合奧沙利鉑和希羅達治療晚期賁門癌50例[J].中國實用醫刊，2012，39(21):71-72.

[2]馮慧慧.奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶在晚期賁門癌姑息性切除術后化療的療效觀察[J].中國現代藥物應用,2014,8(1):166-167.

[3]Khouri C,Guiu B，Cercueil JP,et al. Raltitrexed and oxaliplatin hepatic arterial infusion for advanced colorectal cancer：a retrmpective study[J]. Anticancer Drugs，2010，21(6)：656-661.

[4]王佳蕾，李進，秦叔逵，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑治療局部晚期或復發轉移性結直腸癌的隨機對照多中心Ⅲ期臨床試驗[J].臨床腫瘤學雜志，2012，17(1)：6-11.

[5]呂會來，溫士旺，李勇，等.雷替曲塞單藥二線治療晚期食管癌療效觀察[J].河北醫科大學學報，2015，36(5)：520-522.

[6]Shen J,Wang H,Wei J,et al. Thymidylate synthase mRNA levels in plasma and tumor as potential predictive biomarkers for raltitrexed sensitivity in gastric cancer[J]. Int J Cancer,2012,131(6):938-945.

[7]薛麗英，南景龍，蔡智慧，等.XELOX方案和SOX方案治療進展期胃癌療效觀察[J].中華實用診斷與治療雜志，2014，28(4)：369-371.

[8]林秀欣,鄧文靜,呂華珠,等.奧沙利鉑加氟尿嘧啶治療晚期食管癌的臨床觀察[J].中國醫藥指南，2015,13(4):27-28.

[9]周建紅，李桂生，李高峰，等.伊立替康聯合雷替曲塞在晚期結直腸癌二線化療中的療效及安全性研究[J].中國全科醫學，2013,16(5):555-557.

[10]張春珍.替吉奧聯合順鉑二線治療晚期賁門癌的臨床觀察[J].國際醫藥衛生導報，2014，20(18)：2847-2850.

[11]鄭向東，鮑官明，王俊，等.雷替曲塞聯合奧沙利鉑二線治療晚期消化道腫瘤療效觀察[J].中外健康文摘,2013,47(11):55-56.

[12]Liu Y,Wu W,Hong W,et al. Raltitrexed-based chemotherapy for advanced colorectal cancer[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol,2014,38(2):219-225.

[13]Ransom D,Wilson K,Fournier M,et al. Final results of Australasian Gastrointestinal Trials Group ARCTIC study:an audit ofraltitrexed for patients with cardiac toxicity induced by fluoropyrimidines[J]. Ann Oncol,2014,25(1):117-121.

(本文編輯：劉斯靜)

Effect of raltitrexed combined oxaliplantin as second-line chemotherapy

for advanced gastric cardial carcinoma

LV Hui-lai1，ZHANG Li2，WEN Shi-wang1，

LI Yong1，ZHANG Yue-feng1，TIAN Zi-qiang1*

(1.Fifth Department of Thoracic Surgery，the Fourth Hospital of Hebei Medical University，

Shijiazhuang 050091，China；2.Department of Cadre Ward，the Third Hospital of

Hebei Medical University，Shijiazhuang，050011，China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficiency and toxicity of raltitrexed combined qxaliplantin as second-line chemotherapy in treatment of advanced gastric cardial carcinoma.MethodsFifty-eight patients of advanced gastric cardial carcinoma who had received first-line therapy but had relapsed or progressed were given 3 mg/m2of raltitrexed,intravenous bolus,d1,21 days as a cycle,combined oxaliplantin 130 mg/m2,intravenous infusion>3 h,d1,21 days as a cycle.The analysis lasted at least two cycles so as to evaluate the short-term efficiency and adverse reactions.After two cycles of chemotherapy,the efficiency and toxicity were evaluated.A total of six cycles were applied unless there were evidence of disease progression or intolerance of treatment.ResultsAll 58 patients were evaluable,including complete response 2 cases,accounting for 3.4%,partial response 16 cases,accounting for 27.6%;stable disease 14 cases,accounting for 24.1%;progressive disease 26 cases,44.8%.Overall response rate was 31.0%,disease control rate 55.2%,the middle time to progression 6.9 months.The main side effects were myelosuppression,gastrointestinal reactions,aminotransferase abnormality,peripheral neurotoxicity and so on.The whole group had no treatment-related death in patients and no toxicity due to the delay chemotherapy.ConclusionRaltitrexed as second-line chemotherapy in treatment of advanced gastric cardial carcinoma is effective and well tolerated.

[Key words]stomach neoplasms；antineoplastic combined chemotherapy protocols； treatment outcome

[中圖分類號]R735.1

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)01-0024-03

*通訊作者

[作者簡介]呂會來(1980-)，男，河北寧晉人，河北醫科大學第四醫院主治醫師，醫學博士，從事胸部腫瘤疾病診治研究。

[收稿日期]2015-08-17；[修回日期]2015-09-06