阿托伐他汀片處方工藝研究

摘 要：目的：確定阿托伐他汀鈣片穩定的生產工藝。方法：通過相容性試驗確定輔料，并通過體外溶出度試驗確定工藝處方及生產工藝。結果：經過篩選所得的最終處方制得的阿托伐他汀鈣片各項指標均符合規定。

關鍵詞：阿托伐他汀鈣；工藝；溶出度

阿托伐他汀鈣是由華納-蘭伯特（現并入輝瑞）研制的HMG-CoA還原酶抑制劑，用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥；冠心病和腦中風的防治。近年來高脂血癥病人明顯增加，故該品種市場前景廣闊。為了開發此品種，本試驗以產品質量穩定性、性能優于市售產品為指導原則，根據阿托伐他汀鈣的理化性質，以片劑的硬度、有關物質、溶出度作為考察指標，通過交叉試驗確定本產品合理的工藝處方及生產工藝。

1 儀器與試驗

1.1 儀器：ZPY-129旋轉試壓片機（上海天祥健臺機械公司）、智能溶出試驗儀（天津大學精密儀器廠）、高效液相色譜儀（島津儀器<蘇州>有限公司）、電子天平（梅特勒-托利多儀器公司）、硬度儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）

1.2 試藥：阿托伐他汀鈣原料（浙江新東港藥業股份有限公司）、碳酸鈣（上海諾成藥業股份有限公司）、微晶纖維素（安徽山河藥用輔料股份有限公司）、乳糖（鎮江市康富生物工程有限公司）、交取羧甲基纖維素鈉（安徽山河藥用輔料股份有限公司）、吐溫-80（湖南爾康制藥有限公司）、羥丙纖維素（安徽山河藥用輔料股份有限公司）、羥丙甲纖維素（遼寧奧達制藥有限公司）、包衣劑歐巴代（上?？房蛋录夹g有限公司）

2 方法與結果

2.1 原輔料的相容性試驗

本品處方篩選時所用的輔料為填充劑碳酸鈣、乳糖、微晶纖維素；崩解劑交聯羧甲基纖維素納；潤濕劑吐溫80；粘合劑羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素；潤滑劑硬脂酸鎂；包衣劑歐巴代，我們對原料藥與以上九種輔料的相容性進行了如下考察：

阿托伐他汀鈣分別與碳酸鈣、微晶纖維素、乳糖按比例為1：20，與交聯羧甲基纖維素鈉、吐溫80、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、歐巴代按比例為5：1混合均勻。依據《中國藥典》2010年版二部附錄ⅪⅩC-原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則進行高溫（40℃，60℃）、高濕（75%±5%，92.5%±5%）、光照4500lx±500lx條件下試驗，對放置10天后混合料的性狀、有關物質、含量進行檢測，結果（取平均值）分別見表1。

由表1可以看出，在高溫（40℃，60℃）、高濕（75%±5%，92.5%±5%）、光照4500lx±500lx的條件下放置10天，檢查結果顯示，碳酸鈣、微晶纖維素、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、吐溫80、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、硬脂酸鎂、歐巴代，這九種輔料與阿托伐他汀鈣相容性較好。

2.2 片劑制備

稱取處方量的阿托伐他汀鈣10.5g、碳酸鈣35g、微晶纖維素26g、乳糖65g和交聯羧甲基纖維素鈉4.5g（50%內加崩解劑）加入濕法制粒機，啟動攪拌40秒，混合均勻。加入45ml粘合劑1%羥丙甲纖維素，啟動攪拌與剪切60秒，制粒。40℃（不能超過50℃）烘箱干燥3小時，32目篩整粒，加入剩余交聯羧甲基纖維素納4.5g和硬脂酸鎂，混勻，7號沖壓片（片重150mg），包衣（增重約3.0%）即得。

2.3 處方設計

在預試驗的基礎上，選擇填充劑（A）、粘合劑（B）、崩解劑（C）為考察因素，采用用正交試驗，以硬度、溶出度及外觀為考察指標進行綜合評分。詳見正交試驗的因素和水平表（1），正交試驗方案及結果表3

由表2的極差分析結果可見，各因素的影響大小順序為C>B>A；根據3個因素對實驗結果確定最佳處方組合為A3B3C1。

2.4 溶出度試驗

按正交試驗結果確定處方試制得素片，用歐巴代包衣劑進行包衣，制得的樣品與市售阿托伐他汀鈣片在水、pH7.2磷酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、pH4.5醋酸鹽緩沖液和0.1mol/L鹽酸水溶液五個溶出介質中溶出度的比較，累積釋放量用相似因子計算公式計算得f2值分別為58.83、 93.78、65.30、51.40、57.00。由此可見，小試片與市售品在水、pH7.2磷酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、pH4.5醋酸鹽緩沖液及0.1mol/L HCL中溶出基本一致。結果分別見圖1。

3 結論

按照正交試驗確定處方制得的阿托伐他汀鈣小試片與市售樣品溶出度指標接近，達到預期效果，符合本品質量標準，可以進行放大試驗。

參考文獻

[1]立普妥（阿托伐他汀鈣片）說明書.

[2]《中國藥典》2010年版.