阿替普酶致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析

凌敏

（南通市第六人民醫(yī)院 江蘇 南通 226006）

急性缺血性腦卒中是一種高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率疾病，目前國(guó)際公認(rèn)的最有效的治療方法為靜脈溶栓治療，指南特別推薦重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）作為首選溶栓藥物[1]。阿替普酶可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，常用于急性心肌梗死、血流不穩(wěn)定的急性大面積栓塞及急性缺血性腦卒中的溶栓治療[2]。筆者通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)收集阿替普酶所致不良反應(yīng)案例，經(jīng)過整理和分析，為阿替普酶的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1.資料與方法

1.1 一般資料

將“阿替普酶”“不良反應(yīng)”作為檢索詞，對(duì)2001年—2018年維普中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）和萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)進(jìn)行檢索，共檢索文獻(xiàn)12篇，涉及案例14例。

1.2 方法

剔除綜述、重復(fù)案例，統(tǒng)計(jì)分析不良反應(yīng)的年齡、性別、時(shí)間、臨床癥狀、治療與預(yù)后。

2.結(jié)果

2.1年齡與性別分布

所致ADR中，男性9例，占64.29%，女性5例，占35.71%；年齡最小的48歲，年齡最大的77歲。＜50歲1例，占比7.14%；50～60歲4例，占比28.57%；61～70歲5例，占比35.72%；＞71歲4例，占比28.57%。見表1。

表1 不良反應(yīng)與患者年齡、性別分布

2.2 出現(xiàn)ADR的時(shí)間分布與癥狀

在14例ADR中，ADR出現(xiàn)最快的靜脈推注2min后即出現(xiàn)畏冷、寒戰(zhàn)，并逐漸出現(xiàn)意識(shí)不清，伴隨高熱，體溫最高39.9攝氏度。最遲者為第2d才出現(xiàn)肝功能、腎功能、心肌酶異常，ALT、GGT、AST、CKMB、CK、LDH、HBDH均升高至正常上限10倍以上，出現(xiàn)多臟器功能損傷。ADR發(fā)生時(shí)間不一，大多數(shù)ADR均為1d內(nèi)發(fā)生，為速發(fā)型。其中＜1h為5例，占比35.71%；1h～1d為7例，占50.00%；＞1d為2例，占比14.29%。

阿替普酶出現(xiàn)ADR主要臨床癥狀為畏冷寒戰(zhàn)高熱、口舌部血管源性水腫、過敏并發(fā)外周血腫、顱內(nèi)出血、休克、上肢軟組織內(nèi)出血、多臟器功能損傷、腎動(dòng)脈栓塞等，涉及各個(gè)系統(tǒng)器官。見表2。

表2 阿替普酶所致ADR的時(shí)間分布

2.3 ADR的治療與預(yù)后

所有14例ADR中1例自動(dòng)出院放棄治療，其余均預(yù)后良好，無死亡。出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)立即停止溶栓，對(duì)癥治療。出現(xiàn)口舌部血管源性水腫時(shí)給予苯海拉明肌肉注射，插入鼻咽通氣道，甲潑尼龍靜脈推注，口服氯雷他定、咪唑斯汀。出現(xiàn)畏冷寒戰(zhàn)高熱時(shí)給予異丙嗪、地塞米松靜脈推注抗過敏治療。出現(xiàn)顱內(nèi)出血時(shí)查頭顱CT顯示梗死后出血，并破入腦室系統(tǒng)，形成腦疝，予以急診“顱內(nèi)血腫清除+去骨瓣減壓術(shù)”治療。出現(xiàn)過敏反應(yīng)并發(fā)外周血腫時(shí)給予面罩吸氧，多巴胺靜脈注射，羥乙基淀粉40氯化鈉補(bǔ)充血容量；同時(shí)另建一靜脈通路，給予多巴胺+氯化鈉靜脈滴注維持血壓，甘露醇快速滴注降顱內(nèi)壓，苯海拉明肌內(nèi)注射。

3.結(jié)論

所有ADR中，60歲以上老年人為9例，占比64.29%。老年人的心、肝、腎等主要器官功能衰竭，使藥物在體內(nèi)代謝和排泄速度降低，半衰期延長(zhǎng)，血藥濃度增加而易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

阿替普酶溶栓最危險(xiǎn)的并發(fā)癥是顱內(nèi)出血，常見的危險(xiǎn)因素包括：治療前NIHSS評(píng)分＞20、超過時(shí)間窗的治療、CT已經(jīng)顯示梗死的病灶、較低的血清血小板值、高血糖以及高齡。專家共識(shí)及指南指出，準(zhǔn)備溶栓者，血壓應(yīng)控制在收縮壓＜180mmHg，舒張壓＜100mmHg，血糖控制在正常范圍內(nèi)（7.7～10mmol·L-1），可顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)，提升溶栓后再通良好率和預(yù)后良好率[3]。使用rt-PA致休克的可能機(jī)制包括：體內(nèi)的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶之后，纖溶酶可以通過直接裂解C1、C3為Cla、C3a，激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)；通過釋放大量C4a、C5a和激肽C2等，導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒，組胺釋放，發(fā)生過敏反應(yīng)。同時(shí)激活緩激肽通路，致使緩激肽大量生成，引起血管擴(kuò)張，從而使血壓進(jìn)一步下降，引起休克[4]。rt-PA致舌血管源性水腫的原因?yàn)锳CEI通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶作用于激肽酶Ⅱ，抑制緩激肽的降解，提高激肽水平，引起血管擴(kuò)張和增加血管通透性，從而加重舌血管源性水腫癥狀[5]。

在臨床應(yīng)用阿替普酶時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)的發(fā)生，患者一旦出現(xiàn)不適癥狀，應(yīng)立即停藥并針對(duì)癥狀做出相應(yīng)治療，以保證患者的用藥安全。