阿霉素對腦惡性膠質瘤間質化療研究進展

覃超　莫萬彬

摘要：腦膠質瘤是中樞神經系統發病率最高的腫瘤，且呈惡性浸潤性生長，具有高病死率及高復發率，是神經外科最難治的腫瘤之一。目前對腦惡性膠質瘤的治療以手術切除，術后放化療為主。由于腫瘤的生長特征，手術全切難度大；靜脈化療由于受到血腦屏障及藥物全身毒性的限制，使得常規的治療方案效果不佳。廣譜抗腫瘤藥物阿霉素對腦惡性膠質瘤細胞有較強的殺傷效果，間質化療能繞過血腦屏障阻礙，同時無全身化療的不良反應，有望成為控制腦膠質瘤術后局部復發的有效治療手段。筆者就阿霉素對腦惡性膠質瘤間質化療的理論基礎、化療方法、相關實驗研究進展進行綜述。

關鍵詞：阿霉素；間質化療；惡性腦膠質瘤

中圖分類號：R739.41 文獻標志碼：A 文章編號：1008-2409（2016）05-0150-05

腦膠質瘤占中樞神經系統腫瘤的44.69%，多發于中青年，發病率、復發率及病死率較高，是神經外科難治性疾病之一。近40年以來，隨著醫學技術的發展，腦膠質瘤的治療已愈加規范，但治療效果并沒有得到明顯的改善，其中惡性程度最高的膠質母細胞瘤，采用目前標準的術后替莫唑胺同期放療及輔助化療進行治療，5年生存率不足10%。單純手術治療極易復發，術后常規靜脈化療受到血腦屏障的影響效果不佳。由于腦膠質瘤具有浸潤性生長，極少發生顱外轉移，且絕大部分有原位復發的特點，局部化療已經在基礎研究及臨床實踐上證明為行之有效的方法。近年來，使用廣譜抗腫瘤藥物阿霉素行局部間質化療的研究表明，阿霉素對惡性腦膠質細胞瘤術后復發及預防方面有積極的作用。筆者簡要綜述這方面的研究進展。

1阿霉素間質化療的基礎理論

1.1阿霉素間質化療的特點

阿霉素是從60年代末開始就已經進入臨床的蒽環類化合物，其為周期非特異性廣譜抗腫瘤化療藥物，對G2期的腫瘤細胞特別敏感，其主要作用機制是直接嵌入細胞DNA核堿基對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA的形成而起到抗腫瘤的作用。體外藥敏實驗及動物實驗均證明其對腦膠質瘤有明顯的殺傷效果，且對腦組織的毒性不大。由于阿霉素為水溶性，難以透過血腦屏障，且有一定的心臟毒性，使得其靜脈應用于腦膠質瘤受到了限制。而通過0mmaya囊將藥物送達瘤床，可直接作用于腫瘤細胞，可顯著減少藥物用量并提高療效，達到高效低毒的目的。

1.2腦惡性膠質瘤的特點

顱內腦膠質瘤一般為單發，呈浸潤性生長且生長迅速，很少發生遠隔部位及顱外轉移。Hochberg等的臨床研究發現，90%以上的惡性膠質瘤在原發切除部位2 cm之內復發，轉移至中樞之外的概率很少。所有這些特點均為腦膠質瘤術后行間質化療提供了合理的依據。

1.3腦惡性膠質瘤的傳統治療

目前對腦膠質瘤行手術切除仍然是一種很重要的診斷和治療手段，對位于功能區的腫瘤應提供足夠的組織來獲取病理診斷和分級，術后行放射治療及全身化療。在缺乏隨機試驗的資料中，對于復發或者進展的疾病很多藥物現在認為是可以應用的，包括替莫唑胺、亞硝脲、PCV和鉑類。但目前的抗腫瘤藥物通常以靜脈或者口服給藥，通過血腦屏障的障礙及藥物毒性反應就成為這些藥物共同面對的問題。

1.4阿霉素間質化療的優點

有動物實驗研究證明，向動物腦瘤局部注入控釋化療藥物可以保持局部較高的藥物濃度，并可維持長時間的作用，又避免全身不良反應，明顯延長荷瘤動物的生存期。Bodell等實驗證實，在腦組織中行局部間質化療時，局部藥物濃度可達靜脈給藥時的113倍以上，在局部組織中藥物滲透可達2.5 cm。最大限度地使腫瘤細胞暴露于藥物，療效優于全身用藥，還可以減少術后聯合治療中其他藥物的種類和用量，明顯降低化療藥的不良反應及患者對化療的恐懼。化療藥物體外敏感性實驗證明阿霉素對腫瘤細胞有較強的殺傷效果。藥物作用部位只限于病灶局部，減少了藥物用量，且藥物不進入血液循環，無全身不良反應，無肝臟首過效應，對骨髓等造血系統無影響。間質化療避開了血腦屏障，可以將不溶性藥物和細胞周期特異性藥物等用于膠質瘤的治療。術后植入Ommaya囊，術后可經Ommaya囊直接多次給藥，操作簡便，可減少患者經濟負擔，并可長期維持病灶局部藥物高濃度水平。這使阿霉素間質化療有望成為控制膠質瘤局部復發的有效治療手段。

2阿霉素間質化療的方法

所有患者均在插管全麻下行開顱腫瘤切除術，術中均在顯微鏡下切除腫瘤，關顱時留置Ommaya化療囊，將Ommaya囊置于顱骨外帽狀腱膜下，化療囊的導管開口端置于顱內腫瘤腔中，回置骨瓣，常規關顱。術后1～8周開始通過Onunaya囊將阿霉素溶液直接注入術灶殘腔內，2.5～5.0 mg/次，間隔6～8周，1年后間隔4個月，2年后間隔6個月。同時配合替尼泊苷（Vm-26）與洛莫司丁（MeCCNU）全身化療，定期復查頭部CT及MRI以了解有無腫瘤復發及腦水腫。

3阿霉素間質化療的實驗與臨床研究

大量的國外實驗研究表明腫瘤體外藥敏檢測與臨床療效存在一定的相關性，體外藥敏檢測的結果能夠較好地指導臨床用藥，提高臨床療效以及延長患者的生存期。有體外藥敏實驗研究表明，對比臨床上常用的8種腫瘤化療藥物：5-氟尿嘧啶（5-Fu）、卡鉑（CBP）、順鉑（DDP）、阿霉素（ADM）、甲氨蝶呤（MTX）、依托泊苷（VP-16）、絲裂霉素（MMC）、長春新堿（VCR），結果8種腫瘤化療藥對原代腦膠質瘤的抑制效率依次為：ADM>MMC>DDP>VCR>5-Fu>VP-16>CBP>MTX，其中阿霉素對原代腫瘤細胞的抑制率達到了95.54%。有動物實驗表明，向腦膠質瘤模型大鼠腦內分別注射阿霉素脂質體，通過對比實驗組與對照組，實驗組腦腫瘤生長明顯受到抑制，荷瘤大鼠存活時間延長。有臨床研究表明，按手術治療方式將腦膠質瘤患者分為A組（單純手術組）和B組（術后僅做全身放、化療組）以及C組（在術后做放、化療的基礎上植入化療泵局部化療組），對生存時間、生存率進行比較，結果提示：ABC 3組中位生存期分別為18.7個月、25.2個月和31.8個月，繪制生存曲線經Log-rank法檢驗三者存在差異（X²=15.014，P<0.05），C組優于B組，B組優于A組，兩兩比較得出3組間均存在差異（P<0.05），3組1、2年生存率在統計學上不存在差異（P>0.05），只有3年生存率存在差異（P<0.05），在臨床上，鹽酸多柔比星控緩釋局部化療在腦膠質瘤術后治療上能增加術后患者生存率，預后良好。

4存在的問題及展望

經Ommaya囊行顱內腫瘤間質化療的應用不僅限于腦膠質瘤，有臨床研究表明，對腦淋巴瘤行Ommaya囊間質化療是安全有效的。對于部分腦轉移瘤，如肺腺癌囊性腦轉移瘤，也有研究表明Ommaya囊置入聯合放化療治療肺腺癌來源的囊性腦轉移瘤是一種有效并相對安全的治療方法。近年來，對腦惡性膠質瘤患者行阿霉素間質化療的研究有了一定的進展，但仍存在很多問題需要解決，如間質化療后出現的并發癥：手術傷口愈合不良、腦水腫、遲發出血等。目前對于化療藥物的選擇方案比較單一，由于腦腫瘤的耐藥機制，化療藥物的選擇對治療有關鍵作用，為患者提供個體化的治療方案可有效提高療效。再者，目前使用的間質化療載體Ommaya囊無法實現控釋化療藥物。伴隨著更加高效且低毒性化療藥物的出現以及新型控釋材料、技術的出現，間質化療有望成為一種有效治療腦惡性膠質瘤的方式。