胎兒宮內生長受限的研究進展

劉文靜　廖亮榮

摘要：近年來越來越多的證據證明低出生體重兒與代謝性疾病密切相關。目前大多數研究僅限于動物模型階段，其發病機制是胎兒宮內營養受限導致機體適應性改變、影響基因易感性及出生后外界環境共同作用的結果。人類的研究需要大量的隨訪資料和實驗室數據來預防和干擾成年期疾病的發生。

關鍵詞：宮內生長受限；基因；營養不良

中圖分類號：R714.7 文獻標志碼：A 文章編號：1008-2409（2016）05-0125-04

Baker最早提出節儉基因學說，即子宮內營養受限、低出生體重與代謝性疾病（成人心血管疾病的風險、葡萄糖耐量異常、2型糖尿病和肥胖）都有著很強的相關性。近年研究表明，子宮內環境受限對成人健康產生有害影響，并影響許多器官和組織，包括骨骼肌、心臟、胰腺、肝臟、血液和大腦，IUGR動物模型提供了廣泛的支持人類流行病學研究的證據。節儉表型編程是胎兒在子宮內形成，其賦予后代增加容量來存儲燃料而不是消耗能量。這種明顯的適應性反應涉及胎兒代謝改變，完全可以節省能量消耗，允許增長關鍵的器官，如大腦，以犧牲其他組織如肌肉。因此，當提供給胎兒的營養有限，胎兒通過生理變化適應這個環境，增強其在這些條件下生存的能力。但是，如果胎兒出生在一個營養物質豐富的環境中，未來環境和實際環境之間的差異，孩子出生可能會有增加疾病風險。

1母體因素引起的代謝變化

1.1三大營養物質

母代妊娠期營養不足會使得子代miRNA表達改變，成年后發生胰島素抵抗的概率提高。妊娠期中、重度營養匱缺都可導致后代低出生體重、食欲過盛、繼發性代謝綜合征（高血壓、高胰島素血癥、肥胖、神經內分泌基因表達變異及高瘦素血癥），母體妊娠影響可以傳代，并提高后代成年后慢性疾病風險。

1.2微量元素及其他

大鼠妊娠期飼喂缺鐵飼料，后代出生后飼喂高脂飲食，可引起內臟脂肪堆積、動脈壓升高。Kumar等發現，大鼠妊娠期缺乏維生素B₁₂和泛酸可引起后代脂肪升高、脂代謝異常，原因是皮質類固醇應激或脂肪細胞功能發生了變異。人類妊娠18周缺乏維生素B₁₂，后代6歲時脂肪含量偏高，有胰島素抵抗癥狀，妊娠期低蛋白可引起后代腎臟腎單位數目下降，β細胞數減少，肝小葉增大、數量減少，肌肉含量下降，內臟脂肪中較大脂肪細胞比例升高，引起高血壓、高血脂、肥胖和葡萄糖耐受性不良。

2胚胎的遺傳代謝改變

2.1營養物質的代謝途徑

最近，在子宮內營養不良小鼠在成年線粒體質子泵呼吸、脂肪酸氧化能力和最大氧化磷酸化產能減少。這些發現符合在成人心臟組織呼吸減少，肥胖和2型糖尿病和心臟的減少能量轉換均與心力衰竭有關。母體營養不足改變子代心臟的線粒體代謝，它可能增加后代患其他心血管和代謝疾病的風險。

營養不良時，子宮內皮質醇應激性升高，對胚胎產生影響，可能誘發代謝疾病。皮質醇濃度與血壓和胰島素抵抗密切相關。根據臨床調查，IUGR新生兒血清皮質醇、血壓均偏高；另一項研究顯示，出生體重較高的人成年后血清皮質醇偏低，可能糖皮質激素是生命早期程序化的重要介質和靶點。子宮內營養不良導致下丘腦食欲中樞程序重組排序，從而引發初生期乃至成年以后的代謝疾病。

胚胎對營養調控影響很敏感，很多營養物質作為甲基供體為生命早期甲基化做貢獻。氧化應激可以在營養不良的情況下導致多種代謝紊亂，尤其是孕期氧化應激，它是后代成年代謝病的根本原因。妊娠期營養紊亂或者營養不均衡都會改變后代的生理節律，進而引發肥胖、高血壓等代謝病。

2.2表觀遺傳的機制

表觀遺傳修飾是指DNA和染色質的修改導致基因表達改變，而不改變DNA序列本身。這些修改包括DNA甲基化、基因組印記和染色質修改，例如組蛋白翻譯后修飾。這些表觀遺傳修飾改變了轉錄因子特定的啟動子和/或改變染色質構象，進而調節基因的表達。因此，基于此種母體環境因素的胎兒基因組的表觀遺傳修飾可能重置胎兒的代謝狀態，使產生的后代表型最適合未來環境并保持到成年，證據表明，生長發育的關鍵時期環境因素作用可以改變表觀基因組。

2.2.1基因組印記 人類的孕產婦營養不良與表觀遺傳變化的數據是有限的。在一項研究中，分析了一個暴露在寒冷饑餓冬天子宮里的荷蘭成年人的DNA基因組，與他們未曝光的同性兄弟姐妹相比，在饑荒期間存在宮內營養不良成年人，顯示有低甲基化胰島素樣生長因子ii基因，而母本印記基因是哺乳動物生長的關鍵因素。

2.2.2基因的甲基化 動物模型可以增加人類對IUGR的有害影響機制的理解。在另一項研究中，老鼠孕期蛋白質缺乏導致斷奶的后代肝臟的皮質激素受體（GR）和過氧物酶體proliferator-activated受體α（PPARct）基因的甲基化減少，這與更大的GRmRNA的表達和PPARct有關，兩者均參與葡萄糖和脂質代謝。IUGR與改變GLUT4啟動子轉錄因子結合有關，這是組蛋白沉默子修飾減少和GLUT4基因表達減少，故骨骼肌胰島素抵抗和葡萄糖攝取減少，IUGR大鼠體內甲基化過氧物酶體proliferator-activatedreceptor-γcoactivator-1α（PGC-1α）增多。

2.2.3染色質修改 線粒體在代謝中發揮關鍵作用，它負責基質中產生能量，支持ATP合成，可以滿足一個細胞幾乎所有的能源要求。線粒體功能障礙與許多疾病，包括肥胖和2型糖尿病有關，因此，線粒體功能障礙可能是子宮內營養與成年生活和疾病之間的聯系。IUGR影響骨骼肌線粒體生物起源和功能，與線粒體DNA含量減少和基因低表達水平降低有關。這些骨骼肌改變符合節儉基因的表型，這將是成人在優越環境中患營養代謝性疾病的一種解釋。

綜上所述，產婦的飲食可以誘導肌肉的表觀遺傳變化與改變相關基因的表達。機體應對環境和生理挑戰有非凡的適應能力，例如改變其大小、組成和攜氧能力，進而誘導其基因表達、生化和代謝的變化，因此，骨骼肌通過修改功能特征適應代謝需要。長期營養不良對胎兒產生的影響還不完全明確，有些隔代遺傳，也就是說宮內營養不良導致表型基因的改變可遺傳。