Aurora激酶在腫瘤中的作用研究進(jìn)展

劉晶　黃照權(quán)

摘要：Aurora激酶是一組負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞有絲分裂的絲氨酸/蘇氨酸激酶，近年來，隨著對Aurora激酶相關(guān)研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識到Aurora激酶在腫瘤形成中的重要作用。筆者就近幾年國內(nèi)外對Aurora激酶的生物學(xué)功能及與腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：Aurora激酶；Aurora A、B、C；有絲分裂；腫瘤

中圖分類號：R730.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1008-2409（2016）05-0118-04

有絲分裂激酶主要分為酪氨酸蛋白激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶，它可通過將其下游底物特定位點磷酸化完成細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，從而完成細(xì)胞周期。近年來，發(fā)現(xiàn)了一種新的絲氨酸/蘇氨酸激酶—Aurora蛋白家族，它參與有絲分裂檢控點調(diào)節(jié)、中心體成熟分離、紡錘體組裝和維持、染色體分離以及胞質(zhì)分裂等，在細(xì)胞周期中起著關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)其與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展都有著極其重要的關(guān)系，且與染色體的不穩(wěn)定性、癌的轉(zhuǎn)變、腫瘤增殖有關(guān)，因此，Aurora激酶成為抗癌藥物發(fā)展中至關(guān)重要的靶點。

1 Aurora激酶的生物學(xué)功能

Aurora激酶最初由大衛(wèi)·格洛弗（David Glover）于1995年在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，由Bischoff和Zhou于1998年在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，迄今為止，已在哺乳動物基因組中發(fā)現(xiàn)3個家族成員：Aurora A、Aurora B、Aurora C，三者均為核蛋白，在細(xì)胞中定位不同，功能各異。

該家族成員在結(jié)構(gòu)和功能上具有進(jìn)化保守性，Aurora A、Aurora B、Aurora C的氨基酸序列長度分別為403、344、309，在二級結(jié)構(gòu)上分為保守的N端調(diào)控區(qū)和C端催化區(qū)，三成員在調(diào)控區(qū)長短不一，無序列相似性，但在催化區(qū)序列長度相似，且高度同源，Aurora A與Aurora B相似度達(dá)57%，Aurora B與Aurora c相似度達(dá)75%，Aurora A與Aurora C相似度達(dá)60%，此高度保守性對底物和抑制劑特異性很重要。Aurora A包含催化活性區(qū)域（catalytic kinase domains）、活化的T-loop（activation loops）、D-box及DAD（D-box激活域），D-box和DAD在分裂末期降解，Aurora B和AuroraC不含有DAD，且D-box不被降解。詳見圖1。

1.1 Aurora A

Aurora A是首個被發(fā)現(xiàn)，也是最重要的成員，編碼基因位于染色體20q13.2。Aurora-A在分裂前期主要定位于中心體周圍，中期在紡錘體極附近的微管上，后期和末期位于極性微管上，在中心體成熟、紡錘體組裝以及有絲分裂中起重要作用，在正常情況下，Aurora A在有絲分裂過程中的表達(dá)和分配是被嚴(yán)格調(diào)控的。Aurora A的表達(dá)在S后期開始上升，在G2/M達(dá)到峰值，進(jìn)入G1期后開始下降。通過對Hela細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，如果對其注射Aurora A抗體或者是干擾Aurora A的生物學(xué)作用，中心體分離受抑制、紡錘體單級化，G2-M期阻滯并誘發(fā)細(xì)胞凋亡。Aurora A還參與了DNA復(fù)制，Aurora A通過將geminin磷酸化，防止泛素化將其水解，使其穩(wěn)定，確保前復(fù)制復(fù)合體形成及DNA的復(fù)制。

1.2 Aurora B

Aurora B編碼基因位于染色體17p13.1，其催化區(qū)與Aurora A相似度達(dá)71%，但兩者定位不同，功能各異。Aurora B在細(xì)胞分裂前中期位于著絲粒上，一旦進(jìn)入后期，后期定位于赤道面紡錘體中央部，終期定位于分裂溝及中央體上，主要功能有磷酸化組蛋白H3、凝聚分裂前期染色質(zhì)、排列和分離染色體、調(diào)控有絲分裂檢控點、調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)分裂。同時，Aurora B與survivin、Borealin和INCENP組成四聚體，稱之為染色體乘客復(fù)合物（chromosomal passenger complex，CPC），共同調(diào)節(jié)染色體分離和細(xì)胞質(zhì)分裂。

1.3 Aurora-C

Aurora C編碼基因位于染色體19q13，Aurora C同Aurora B催化區(qū)相似度達(dá)83%，兩者定位相同，功能相近。有絲分裂中，與Aurora B一樣，Aurora C前期定位于染色體，中期定位于著絲粒，后期轉(zhuǎn)移至中央紡錘體中間區(qū)，胞質(zhì)分裂期定位于中心體，兩者共同調(diào)節(jié)染色體的分離和胞質(zhì)分裂。目前對Aurora C研究較少，很多功能還有待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。

2 Aurora激酶在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

Aurora激酶是一組負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞有絲分裂的絲氨酸/蘇氨酸激酶，一旦Aurora激酶表達(dá)異常，有絲分裂信號通路發(fā)生錯誤，細(xì)胞增殖失控，細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目異常（產(chǎn)生非整倍體）或排列順序發(fā)生變化，就會導(dǎo)致細(xì)胞死亡甚至促使正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，現(xiàn)已在多種實體瘤和血液腫瘤中發(fā)現(xiàn)Aurora激酶過表達(dá)，且與預(yù)后不良有關(guān)。

2.1 Aurora A

Aurora A的編碼基因定位在20q13.2，該區(qū)段染色體具有易位、缺失或擴(kuò)增活躍的特點，即具有天然不穩(wěn)定性。Aurora A與人類多種惡性腫瘤密切相關(guān)，2007年Nishida等發(fā)現(xiàn)，Aurora A的過表達(dá)與腸癌中染色體不穩(wěn)定相關(guān)。另有報道，在肝細(xì)胞癌和胃癌中，Aurora A的過表達(dá)預(yù)示著細(xì)胞染色體數(shù)目異常和預(yù)后不佳。此外，在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌等多種腫瘤中也存在高表達(dá)與癌的惡性度相關(guān)。Aurora A過度表達(dá)，細(xì)胞質(zhì)分裂異常，中心體擴(kuò)增，產(chǎn)生非整倍體或者基因組不穩(wěn)定，誘發(fā)腫瘤形成，該癌變主要通過中心體的擴(kuò)增及上皮內(nèi)瘤變實現(xiàn)，它可通過“上皮細(xì)胞一間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和干細(xì)胞重新編程”來調(diào)控MAPK通路，從而誘導(dǎo)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)。

2.2 Aurora B

Aurora B在多種惡性腫瘤，如結(jié)腸癌、肝癌、甲狀腺癌、頭頸癌、乳腺癌等均顯示高表達(dá)，與腫瘤的分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等惡性度指標(biāo)相關(guān)。此外，Aurora B作為CPC中一員，與Survivin、Borealin和INCENP共同調(diào)節(jié)染色體分離和細(xì)胞質(zhì)分裂，以往的研究也證明了Aurora B在大腸癌及頭頸癌中高表達(dá)，且Aurora B的表達(dá)與細(xì)胞增殖活性及腫瘤的惡性行為相關(guān)，并且Aurora B和Survivin兩者共同高表達(dá)的病例惡性度更嚴(yán)重，表明CPC各成分之間相互聯(lián)系，共同促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2.3 Aurora C

Aurora C在HeLa、HepG2、MDA-MB-453和HUH7癌細(xì)胞株中顯示高表達(dá)，也有研究顯示Aurora C在結(jié)腸癌、乳腺癌和前列腺癌組織中顯示高表達(dá)，Aurora C可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起一定的作用，但其在腫瘤形成分子通路上的具體分子作用還不清楚，需進(jìn)一步研究。

綜上所述，Aurora激酶過表達(dá)與大量腫瘤密切相關(guān)，Aurora激酶在腫瘤形成中參與多個重要過程，如RAS/RAF/MEK，ERK/MAP激酶通路、端粒酶活性調(diào)節(jié)、collagen Ⅰ誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移以及非依賴性生長，因此，Aurora激酶是腫瘤治療的優(yōu)質(zhì)靶點。此外，由于Aurora A/B只有在有絲分裂中才被表達(dá)和激活，它們對非增殖細(xì)胞無效，所以與其他非特異性細(xì)胞毒藥物相比，靶向Aurora A/B抑制劑具有“不良反應(yīng)輕微、耐受性良好”的優(yōu)勢，這也是人們看好其作為潛在腫瘤治療靶點的一個重要原因。

Aurora激酶家族在細(xì)胞周期中起著重要作用，它的異常表達(dá)是腫瘤形成的關(guān)鍵因素，研究者將其視為抗腫瘤藥物的優(yōu)質(zhì)靶點，研制出高效低毒的靶向藥物。隨著對Aurora激酶家族研究的深入，可預(yù)見Aurora抑制劑在未來的腫瘤領(lǐng)域前景廣闊，所以從Aurora激酶著手研制抗腫瘤藥物尋找腫瘤治療的新靶點，是一個值得探索的領(lǐng)域。