咪唑-1-乙酸的合成工藝改進

宗智慧，張恩立，袁 明，陶兆林

蚌埠醫學院公共課程部，安徽蚌埠，233030

咪唑-1-乙酸的合成工藝改進

宗智慧，張恩立，袁 明，陶兆林*

蚌埠醫學院公共課程部，安徽蚌埠，233030

以咪唑和溴乙酸乙酯為原料、KOH為縛酸劑、丙酮為溶劑合成了咪唑-1-乙酸乙酯，再經水解制得了咪唑-1-乙酸，并經1HNMR和13CNMR對其結構進行了表征。考察了原料投料比、KOH用量、反應溫度及反應時間等因素對反應的影響，并用正交實驗進行了條件優化，優化條件為“原料投料比，1∶1.2；KOH用量，1.5當量；反應溫度，40℃；反應時間，4 h；水解試劑，15 mL水-乙醇(2∶1)，水解溫度，5℃；重結晶溶劑，水-丙酮(1∶10)，咪唑-1-乙酸含量大于99.5%”。總收率達80%以上。

咪唑-1-乙酸；合成；工藝研究

咪唑-1-乙酸是合成唑來膦酸的重要中間體，唑來膦酸是瑞士諾華公司研發的新型二膦酸鹽類藥物，主要用于治療惡性腫瘤轉移引起的骨痛、高鈣血癥和骨質疏松等，具有藥量小、體外作用強、療效好、耐受性好等優點[1-3]。自上市以來，其所占的市場份額逐年提高，是目前臨床應用最廣泛也是藥理活性最強的二磷酸鹽類藥物之一。咪唑-1-乙酸的合成方法已有多篇文獻報道，但文獻報道的方法普遍存在收率低，操作繁瑣，需要使用相轉移催化劑，溶劑為有毒、有腐蝕性或管制試劑等問題，不適用于工業化生產[4-8]。

本文以咪唑和溴乙酸乙酯為原料，丙酮為溶劑，KOH為縛酸劑，經過反應制得咪唑-1-乙酸乙酯。酯粗品不經純化直接進行水解反應得到咪唑-1-乙酸粗品，粗品經重結晶得咪唑-1-乙酸純品，總收率達80%以上，純度大于99.5%。反應操作簡便、成本低、收率高，適用于工業化生產。反應式如圖1。

圖1 咪唑-1-乙酸的合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

核磁共振波譜儀(德國Bruker ARX-500M)；高效液相色譜儀(美國 waters 1525型)；旋轉蒸發儀(德國RV10Basic plus)；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(DF-101S，河南兄弟儀器設備有限公司)；電子精密天平(FA1004,天津天馬衡基儀器有限公司)。

咪唑(AR, Aladdin chemistry Co.Ltd),溴乙酸乙酯(AR,常州夏青化工有限公司),氫氧化鉀(AR,汕頭市西隴化工廠有限公司),無水硫酸鈉(AR,西隴化工股份有限公司),三氯化磷(AR,天津光復精細化工研究所),鹽酸(AR,北京化工廠),正己烷(AR,上海晶純試劑有限公司), 丙酮(AR, 北京化工廠)。

1.2 化合物的合成與精制1.2.1 咪唑-1-乙酸乙酯的制備

將1.36 g干燥的咪唑加入50 mL圓底燒瓶，加入15 mL丙酮，攪拌待固體完全溶解后加入1.13 g氫氧化鉀，加完后繼續攪拌反應2 h，滴入2.66 mL溴乙酸乙酯，滴完后升溫至40℃繼續攪拌反應4 h，稍冷卻后抽濾，濾液用無水硫酸鈉干燥，濃縮至無溶劑殘留，制得得咪唑-1-乙酸乙酯粗品，粗品不經純化直接投入下一步反應。

1.2.2 咪唑-1-乙酸的制備

將5 mL乙醇加入1.2.1所制得的咪唑-1-乙酸乙酯粗品中攪拌使酯溶解，加入10 mL水，75℃攪拌反應至TLC監測顯示水解完全，將反應液減壓濃縮后加入5 mL丙酮，攪拌、靜置、抽濾，濾餅真空干燥8 h后制得咪唑-1-乙酸粗品2.20 g,前兩步反應粗品總收率87.23%。

1.2.3 咪唑-1-乙酸的精制

咪唑-1-乙酸粗品2.20 g于80℃加水至恰好完全溶解，攪拌冷卻至室溫,邊攪拌邊滴入所加水量10倍量的丙酮，靜置后抽濾，濾餅干燥后得咪唑-1-乙酸純品2.03 g，收率92.27%。HPLC測定其純度為99.98%；1H-NMR(D2O)δ：4.70(2H，s,1'-CH2)，7.29(1H，s,4-CH)，7.30(1H，s,5-CH)，8.54(1H，s,2-CH)；13C-NMR(D2O)δ：51.74(1'-C)，119.28(2'-C)，122.92(4-C)，135.35(5-C)，172.42(2-C)。與文獻報道一致[9-10]。

2 結果與討論

2.1 原料投料比對咪唑-1-乙酸收率的影響

原料的投料比是影響反應情況的重要因素，固定其他條件不變，對投料比對反應的影響進行了考察，考察結果見表1。由表1可見，當溴乙酸乙酯的投料量小于1.2當量時，反應收率隨溴乙酸乙酯投料量的增加而提高，當溴乙酸乙酯投料超過1.2當量后，其投料量對反應收率影響不大，所以選擇1.2當量作為最佳反應條件。

表1 原料投料比對反應的影響

2.2 KOH用量對咪唑-1-乙酸收率的影響

固定其他條件不變，進一步對KOH的用量進行了篩選，篩選結果見表2。由表2可見,當KOH的用量小于1.5當量時，反應收率隨KOH用量的增加而提高，超過1.5當量后其對反應收率的影響不大，當KOH用量達到2.5當量后反應收率反而有所下降，這可能是由于過多的KOH吸附了一部分產品。故KOH的最佳用量為1.5當量。

表2 堿用量對反應的影響

2.3 反應溫度和反應時間對咪唑-1-乙酸收率的影響

固定其他條件不變，對加乙酸乙酯后的反應溫度和反應時間進行了考察，結果見表3。表3顯示反應溫度為40℃時反應結果最好，溫度繼續升高可能造成副產物增多而導致產率下降；反應開始4h后反應基本完成。

表3 反應溫度和反應時間對收率的影響

2.4 水解試劑、試劑用量及反應溫度對咪唑-1-乙酸收率的影響

咪唑乙酸乙酯難溶于水，故考慮在水解時加入適量機溶劑以促進其溶解，乙醇為廉價低毒的常用試劑，故選用乙醇來促進咪唑乙酸乙酯與水的互溶。本文對溶劑比例、溶劑用量及水解溫度進行了考察，結果見表4。由表4可知，當水與乙醇比例為2∶1、溶劑總量為15 mL時，反應情況最好；水解溫度為75℃時，反應收率最高。這可能是由于溫度太低時反應難以進行完全，而溫度太高會導致副反應增多而使收率降低。

表4 水解試劑、試劑用量及反應溫度對反應的影響

2.5 重結晶條件對咪唑-1-乙酸收率的影響

用不同溶劑對咪唑-1-乙酸粗品進行重結晶，實驗結果如表5。由表5可知，以丙酮作為不良溶劑，水與丙酮比例為1∶10時所得咪唑乙酸的收率和純度都比較理想。

表5 重結晶條件的篩選

3 結 論

在大量實驗的基礎上對咪唑-1-乙酸的合成工藝進行了改進，產物的結構通過1H-NMR和13C-NMR進行了表征。考察了投料比、KOH的用量、反應溫度、反應時間等對產品收率的影響,用正交實驗進行了條件優化，優化條件為“原料投料比，1∶1.2；KOH用量，1.5當量；反應溫度，40℃；反應時間，4h；水解試劑，15 mL水-乙醇(2∶1)；水解溫度，75℃；重結晶溶劑，水-丙酮(1∶10)，咪唑-1-乙酸含量大于99.5%”。總收率達80%以上，明顯高于相關文獻[4-10]。該法操作簡便、工藝綠色、收率高，有一定實用價值，產物可直接用于合成唑來膦酸。

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(責任編輯：汪材印)

10.3969/j.issn.1673-2006.2016.08.033

2016-03-12

安徽省高等教育振興計劃項目“制藥工程”(2014zytz014); 蚌埠醫學院自然科學基金項目“3.1類新藥雙丙戊酸鈉原料藥的合成工藝研究”(BYKY1435)

宗智慧(1985-)，女，河北承德人，碩士，助教，主要研究方向：藥物合成工藝。

R914.5

A

1673-2006(2016)08-0122-03

*通訊作者：陶兆林(1964-)，安徽合肥人，碩士，副教授，主要研究方向：藥物合成、雜化化學。