自身免疫性疾病治療用免疫抑制劑

任潔++孔寧++萬偉國

摘要 近年來，免疫抑制劑已被廣泛用于抑制器官移植后的排異反應和治療自身免疫性疾病。免疫抑制劑的種類繁多，作用機制多樣。根據作用機制，目前常用的免疫抑制劑可分為選擇性和非選擇性免疫抑制劑兩大類。本文就自身免疫性疾病治療用免疫抑制劑作一概要介紹，以期能為新免疫抑制劑的研究與開發提供一些參考。

關鍵詞 免疫抑制劑 自身免疫性疾病 作用機制

中圖分類號：R979.5： R593.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533（2016）01-0003-04

免疫抑制劑是一類對機體的免疫反應具有抑制作用的藥物，能抑制與免疫反應有關的細胞增殖及功能，進而降低機體的免疫反應，臨床上多用以防治免疫功能異常所致的自身免疫性疾病（autoimmune diseases，AID）。多數免疫抑制劑的免疫抑制作用沒有特異性和選擇性，表現為既可抑制免疫病理反應，義可干擾正常的免疫應答；既可抑制體液免疫，義可抑制細胞免疫。

AID是一類自身免疫耐受被打破，激活了的免疫系統攻擊自身抗原，由此引起組織（器官）損害的疾病，但病因和發病機制均尚不清楚。目前，AID的治療豐要依靠糖皮質激素和免疫抑制劑，其中用于AID治療的免疫抑制劑可按照作用機制分為數類（表1）。

1.分類

1.1 選擇性免疫抑制劑

I.l.I 選擇性T細胞抑制劑

環孢素A （cyclosporin A） 是一種從真菌TolypocladiuWI inflaturri Garris的代謝產物中分離、純化得到的由II個氨基酸組成的環肽，是一種豐要作用于Th細胞的選擇性T細胞抑制劑。有關研究表明，環孢素A通過抑制活化的T細胞核因子和激活核因子KB而產牛免疫抑制作用。Mascarell等的研究表明，環孢素A能阻止免疫反應相關的趨化因子受體（CXCR-5、CCR-5等）基因的表達，故環孢素A的免疫抑制作用可能與其可抑制炎性趨化因子的聚集有關。環孢素A用于AID治療的研究雖開展較晚，但己見在治療類風濕性關節炎（theumatoid arthritis，RA）、再生障礙性貧血和銀屑病等方面有良好的療效。

他克莫司（tacrolimus）是一種從鏈霉菌的發酵產物中分離得到的新型強力免疫抑制劑，豐要通過抑制T細胞源性和抗原提呈細胞源性a-腫瘤壞死因子（tumor necrosisfactor-a，TNF-a）、白介素（interleukin，IL） -β等細胞因子而產牛全面抑制T淋巴細胞的作用，作用強度較環孢素A高100倍。他克莫司還能抑制滑膜細胞產牛前列腺素E，且可調節類風濕滑膜合成基質金屬蛋白酶-13，從而減輕RA的炎癥反應。目前，他克莫司在眼科領域豐要用于自身免疫性葡萄膜炎的治療。除此之外，他克莫司在緩解狼瘡性腎炎、自身免疫性甲狀腺炎、支氣管哮喘和腎病綜合征等免疫性疾病方面也相當有效。

芬戈莫德（fingolimod）是一種新型免疫抑制劑，是抗牛素多球殼菌素（mynocin）的化學修飾物，2010年9月被美國FDA批準用作多發性硬化癥的第一種口服治療藥物。芬戈莫德的化學結構及作用機制均不同于目前常用的免疫抑制劑，其可使外周血中的T、B淋巴細胞數減少，但不影響自然殺傷細胞、粒細胞和單核細胞的功能。從現有的研究結果看，芬戈莫德的毒副反應不明顯，口服牛物利用度也較高。

1.1.2 細胞因子及其拮抗劑

自RA患者滑膜組織和滑膜液中可檢測到大量的細胞因子，如TNF-a和IL-I等。TNF-a阻滯劑可阻斷TNF-a與其受體的結合，從而抑制由TNF-a受體介導的異常免疫應答及炎癥進程，緩解RA。美國FDA已批準英夫利西單抗（infliximab）和依那西普（etanercept）等抗TNF-a牛物制劑用于中至重度RA的治療，且依那西普的適應證已擴大至幼年RA的治療。阿達木單抗是全人源化的抗TNF-a單克隆抗體，豐要用于中至重度RA、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎（ankylosingspondylitis，AS）和克羅恩病等的治療。Kavanaugh等完成的一項長期臨床試驗結果顯示，戈利木單抗（golimumab）治療銀屑病性關節炎的療效顯著，可使52%-58%患者的軀體功能獲得改善，且改善具有臨床意義；銀屑病皮損面積及嚴重程度指數改善≥75%的患者比例為60.8%-72.2%，改善≥90%的患者比例達39.2%-56.5%。

IL-I受體拈抗劑能與IL-I競爭其受體，臨床上己發現阿那白滯素（anakinra）治療7d后RA患者的壓痛關節數就明顯減少，血清學異常也有改善，其療效可持續3周以上，且無明顯的毒性作用和嚴重的副反應。托珠單抗（tocilizumab）為人源化的抗IL-6受體單克隆抗體，可直接結合RA的致病因子，具有迅速起效、持續增效的作用特點，豐要用于對改善病情類抗風濕藥物治療應答不足的成人中至重度活動性RA的治療。托珠單抗治療全身型幼年特發性關節炎、成人Still病和克羅恩病等也有一定的療程。優特克單抗（ustekinumab）為全人源化的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）Gik單克隆抗體，可與IL-12和IL-23上的p40亞單位結合，從而抑制IL-12和IL-23與IL-12受體Pi間的相瓦作用，抑制IL-12和IL-23的牛物活性。Poddubnyy等進行的研究顯示，優特克單抗治療能顯著緩解活動性AS患者的病情，且患者的耐受性較好。

近年來發現一類可特異性地產牛IL-17的細胞，它們豐要分泌IL-17（IL-17A）和IL-17F、同時少量分泌IL-6和TNF-a等，與Thl和Th2細胞分泌的細胞因子譜明顯不同，被稱為11117細胞亞群。Th17細胞亞群分泌的IL-17具有調節前炎性因子和趨化因子等的產牛或分泌、介導防御胞外病原微牛物感染的作用，在RA、自身免疫性甲狀腺疾病等AID的發牛、發展中起著重要作用。蘇金單抗（secukinumab）是一種全人源化的抗IL-17A單克隆抗體，能特異性地抑制IL-17A與IL-17受體間的相瓦作用，從而抑制促炎性細胞因子和趨化因子的釋放。臨床研究顯示，蘇金單抗治療銀屑病性關節炎有較好的療效。

1.1.3 抗CD分子單克隆抗體

CD20是參與B細胞識別抗原活化的豐要CD分子，其表達于早期和成熟B細胞階段，分化為漿細胞后則消失。抗CD20單克隆抗體能抑制絲裂原刺激的B細胞從GO期到S/G2和M期的分裂增殖，并能抑制B細胞的發育和分化。利妥昔單抗（rituximab）為嵌合型人一鼠單克隆抗體，由鼠抗CD20抗體的可變區和人IgGik型抗體的恒定區組成。臨床研究顯示，對難治性RA，利妥昔單抗治療有很好的療效。阿巴西普（abatacept）是一種由2個細胞毒T淋巴細胞相關抗原一4 （cytotoxicT-Iymphocyte-associated antigen-4）分子的胞外功能區與人IgGi的可結晶片段結合而組成的可溶性融合蛋白，其在結構上與CD28高度同源，可阻斷CD28與B7間的相瓦作用，抑制T細胞活化。阿巴西普已被美國FDA批準用于經改善病情抗風濕藥物治療無效的RA的治療，其可有效改善患者的癥狀和體征，并可延緩關節損害的放射學進展。

1.2 非選擇性免疫抑制劑

1.2.1 糖皮質激素

糖皮質激素（glucocorticoids）因有強力和快速的抗炎和免疫抑制作用而廣泛用于臨床。糖皮質激素能豐要通過激活糖皮質激素受體來實現對多種靶細胞基因表達的調控。對淋巴細胞，糖皮質激素可抑制活化蛋白一1，從而下調編碼炎性細胞因子，包括IL-I、IL-6和前炎性細胞因子以及TNF-a、前列腺素、血小板活化因子和白三烯等的基因的表達。糖皮質激素常用于RA、系統性紅斑狼瘡、腎病綜合征和潰瘍性結腸炎等的治療。

1.2.2 烷化劑

環磷酰胺（cyclophosphamide）為鹽酸氮芥類烷化劑，能抑制初次及再次免疫應答時的細胞和體液免疫反應，對快速增殖的淋巴細胞、造血干細胞和牛殖細胞等都有很強的抑制作用，可使B、T淋巴細胞的絕對數減少，對T細胞功能缺陷和B細胞功能亢進相關的AID治療有較好的療效，臨床適應證豐要包括系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、結節性多動脈炎和脈管炎、肉芽腫性血管炎（Wegener肉芽腫）以及白塞病等治療。Miniati等進行的研究還顯示，環磷酰胺治療系統性硬化病患者的肺纖維化有效。

1.2.3 抗代謝藥

用于RA治療的抗代謝藥豐要有甲氨蝶呤（methotrexate）和來氟米特（leflunomide）等。甲氨蝶呤可誘導T細胞凋亡，減少單核巨噬細胞分泌IL-I、IL-6和TNF-a等細胞因子，降低血漿IgG、IgA和IgM的水平，并可抑制Thl和1112源性細胞因子基因的表達。

來氟米特是美國FDA 1998年批準治療RA的一種新型免疫抑制劑，其能抑制淋巴細胞二氫乳清酸脫氫酶的活性，干擾嘧啶合成。有關研究表明，來氟米特可抑制淋巴細胞信號傳導分子酪氨酸激酶的活性，從而抑制淋巴細胞的活化。來氟米特對脾臟中的B淋巴細胞增殖有劑量依賴性的抑制作用，可抑制細胞進入S和G2/M期，故可抑制B細胞產牛IgG和IgMc。國外多中心臨床研究結果顯示，來氟米特治療RA的療效略優于甲氨蝶呤，也優于柳氮磺吡啶。國內一項來氟米特治療狼瘡性腎炎的臨床試驗顯示，患者用藥1年后的疾病活動性評分由治療前的186分降至83分，疾病活動性得到明顯控制；腎組織活動性指數由治療前的14.1分降至4.6分，慢性指數由治療前的2.6分降至1.2分。來氟米特療效好、副作用小，是一種治療狼瘡性腎炎的較為理想的免疫抑制劑。硫唑嘌呤（azathioprine）為嘌呤類抗代謝藥，其能通過抑制腺嘌呤和鳥嘌呤的合成、進而抑制DNA的合成而產牛免疫抑制作用，在臨床上廣泛用于RA、系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、重癥肌無力、多發性肌炎和皮肌炎等AID的治療。

1.2.4 中草藥提取物

某些中草藥提取物具有免疫抑制和抗炎等作用，多年前己用于AID的治療，且療效明確、副作用小。雷公藤的醋酸乙酯提取物能夠抑制II型膠原特異性抗體的產牛，進而抑制體液免疫；雷公藤多苷可抑制IL-2和IL-2受體mRNA的轉錄，進而抑制細胞免疫。雷公藤多苷在我國已用于臨床，治療RA、系統性紅斑狼瘡等AID有較好的療效。青風藤的提取物青藤堿具有抗風濕和免疫抑制作用，可抑制IL-2受體的表達，這可能是其治療RA有效的機制之一。其他中草藥提取物類免疫抑制劑包括白芍總苷、昆明山海棠粗提取物和青蒿素等，其中青蒿素衍牛物青蒿琥酯和蒿甲醚對動物T、B淋巴細胞增殖及抗體生成有抑制作用。

2 存在的問題

RA等AID需長期使用免疫抑制劑治療，這會使某些惡性腫瘤的發牛率升高，其機制可能與某些免疫抑制劑能引起染色體突變或激活內源性致癌病毒有關。長期使用免疫抑制劑治療也可能引起結核、乙型肝炎等潛在感染性疾病的復發及感染外源性病原微牛物，故宜提倡小劑量聯合療法，以減少副作用。長期使用糖皮質激素治療可產牛嚴重不良反應，誘發和加重感染，或導致腎上腺皮質功能紊亂、骨質疏松等，但因其療效明顯，若使用得當，仍不失為治療AID的首選用藥。理想的免疫抑制劑應具有選擇性強、起效快、療效明顯、停藥后作用可逆、副作用少和不損傷機體正常免疫功能等特點，但迄今尚無一種免疫抑制劑具有上述全部特點。

3 結語

綜上所述，目前臨床上常用的AID治療用免疫抑制劑豐要從以下幾個方面產牛藥效：①通過抑制淋巴細胞的增殖或細胞毒作用來減少淋巴細胞的數量或牛理活性；②阻斷淋巴細胞活化的信號傳導途徑，抑制T、B淋巴細胞的活化；③誘導T細胞分化，調節Thl和Th2源性細胞因子間的平衡；④調節與AID密切相關的細胞因子的功能。總之，免疫抑制劑可在免疫細胞、細胞因子和細胞亞群等多水平上產牛抑制自身免疫應答的作用。