頭孢維星的藥動(dòng)學(xué)研究

史凱帥，李鑫龍，陳建軍，碩 騰

（1.遼寧省錦州市松山新區(qū)凌南動(dòng)物衛(wèi)生監(jiān)督所，遼寧 錦州 121013；2.阜新高等專科學(xué)校，遼寧 阜新 123000；3.碩騰（中國）企業(yè)管理有限公司，上海 200050）

頭孢維星的藥動(dòng)學(xué)研究

史凱帥1，李鑫龍2，陳建軍3，碩 騰3

（1.遼寧省錦州市松山新區(qū)凌南動(dòng)物衛(wèi)生監(jiān)督所，遼寧 錦州 121013；2.阜新高等專科學(xué)校，遼寧 阜新 123000；3.碩騰（中國）企業(yè)管理有限公司，上海 200050）

頭孢維星作為犬、貓的臨床常用藥，具有吸收快、消除半衰期長、生物利用度高、藥效持久、安全性好、治療指數(shù)高等特點(diǎn)，單劑量給藥后可在體內(nèi)維持14 d的有效血藥濃度。其常被用于治療由偽中間型葡萄球菌、艱難梭菌、大腸埃希菌、多殺性巴氏桿菌等引起的犬、貓疾病。同時(shí)也常作為預(yù)防用藥，防治術(shù)后感染。本文擬對頭孢維星的藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展做以綜述，以期為頭孢維星的臨床用藥提供科學(xué)指導(dǎo)。

頭孢維星；藥動(dòng)學(xué)；犬；貓；皮膚感染

頭孢維星（cefovecin）屬于半合成第3代頭孢菌素類藥物，由SmithKline Beecham公司研發(fā)，進(jìn)一步被輝瑞動(dòng)物保健公司進(jìn)行研究并開發(fā)出頭孢維星鈉，從而使頭孢菌素的生產(chǎn)成本得到顯著地降低，同時(shí)也為該產(chǎn)品的規(guī)模化的生產(chǎn)提供了保證。目前，頭孢維星已經(jīng)通過了歐盟獸用藥品委員會(huì)的審批，意味著其能夠在歐盟市場上銷售。本文對頭孢維星的藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)行做以綜述，為其在獸醫(yī)臨床的使用提供一定指導(dǎo)。

（6R,7R）>-7-（（（2Z）-（2氨（基）噻唑-4-烴基）（甲氧亞胺基）乙酰基）氨基>-8-氧-3（（2S）-四氫呋喃-2-烴基）-5-硫雜-1-氨基雜環(huán)鹽酸（4,2,0）辛烷-2-丙烯-2-梭酸是頭孢維星的分子結(jié)構(gòu)，其分子式也就是C17H18N5NaO6S2。頭孢維星鈉是輝瑞公司生產(chǎn)的該類藥物的活性成分，其分子式是C17H18N5NaO6S2[1]。

1 頭孢維星的作用機(jī)制

作為頭孢菌素類抗菌藥物，頭孢維星和β-內(nèi)酰胺類抗生素具有相同的作用機(jī)制，都是對胞壁合成酶進(jìn)行抑制發(fā)揮相應(yīng)的抗菌作用，也就是對細(xì)菌胞壁的合成進(jìn)行抑制，菌體就會(huì)在繁殖期被殺死[2]。頭孢維星具有比較廣的抗菌譜，無論是多殺性巴氏桿菌、大腸埃希菌和變形桿菌，還是鏈球菌、克雷伯菌屬和金黃色葡萄球菌等都能夠受到該類藥物的抑制。該類藥物很少是通過口服的方式，這主要是由于其經(jīng)過十二指腸、胃會(huì)被消化，進(jìn)而對藥物的吸收產(chǎn)生一定的抑制作用。和其他的頭孢菌素相比，頭孢維星能夠有效地和蛋白結(jié)合，能夠維持比較長的時(shí)間，并且其在臨床上主要是通過靜脈注射、皮下注射的方式給藥。由于其在體內(nèi)主要分布在細(xì)胞外液中，因此，其具有比較高的親水性。頭孢維星主要通過肝臟的代謝、通過尿液排出體外[3]。

2 頭孢維星的藥動(dòng)學(xué)

頭孢菌素在國外受到很多的研究，這些研究涉及到該藥在貓、犬和食蟹猴等體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)。

2.1頭孢維星在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究Stegemann M K等通過了隨機(jī)雙相交叉試驗(yàn)測定了頭孢維星在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。給藥的方式分別是皮下注射、靜脈注射，給藥劑量是8 mg/kg體重。根據(jù)該試驗(yàn)，通過皮下注射的方式，頭孢維星能夠達(dá)到424 μg/mL的血藥峰濃度，消除半衰期可以維持到133 h，生物利用度可以達(dá)到10 000。經(jīng)過靜脈注射的方式，清除率可以達(dá)到0.76 mL·kg/h。皮下注射給藥后，頭孢維星在14 d后的血藥濃度可以維持在2.9 μg/mL。使用平衡透析法來對血漿蛋白結(jié)合率進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)該藥的血漿蛋白結(jié)合率可以達(dá)到96%～98.7%[4]。和血漿濃度相比，滲出液中游離型的頭孢維星濃度要高出兩倍，而且這一濃度可以維持在0.25 μg/mL以上達(dá)到19 d。

2.2頭孢維星在貓?bào)w內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究通過隨機(jī)交叉試驗(yàn)，Stegemann M R等通過靜脈注射、皮下注射的方式研究了該藥在成年貓?bào)w內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。根據(jù)試驗(yàn)，頭孢維星能夠在比較短的時(shí)間內(nèi)被吸收，在皮下注射后2 h后，就能夠達(dá)到血藥峰濃度，最大血藥濃度是141 μg/mL，生物利用度可以超過99%，消除半衰期是166 h。通過靜脈注射，其血漿清除率、分布容積分別是0.35 mL·kg/h與0.09 L/kg。通過r放射示蹤試驗(yàn)研究頭孢維星的排泄途徑發(fā)現(xiàn)，皮下注射該藥物21 d，有將近一半的藥物主要是通過尿液，有將近1/4的藥物是通過糞便排出的。該藥物在體外能夠獲得10～100 μg/mL的血漿濃度，其對血漿蛋白結(jié)合率是99.5%～99.8%，在給藥后14 d，滲出液中游離型的頭孢維星的濃度將會(huì)超過0.06 μg/mL[5]。

根據(jù)以上研究，頭孢維星和其他頭孢菌素相比，在犬和貓?bào)w內(nèi)能夠具有比較小的消除速度，能夠被很快地吸收，具有比較大的表觀分布容積大和比較高的生物利用度，而且在細(xì)胞外液中能夠維持比較高的藥物濃度，有效藥物濃度可以達(dá)到14 d。所以，鑒于以上因素，頭孢維星是否能夠用于動(dòng)物園受到關(guān)注，那么其在其他種類的野生動(dòng)物體內(nèi)的代謝具有什么樣的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)同樣需要進(jìn)一步的研究。

2.3頭孢維星在猴、松鼠猴和食蟹猴體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究Papp K等對稱猴、松鼠猴和食蟹猴的頭孢維星藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。根據(jù)其結(jié)果，使用8 mg/kg體重皮下注射給藥的方式，和非人類靈長類動(dòng)物體內(nèi)的血漿消除半衰期相比，頭孢維星在犬體內(nèi)的血漿消除率要更高。和其在犬體內(nèi)的生物利用度相比，皮下注射的頭孢維星在食蟹猴體內(nèi)具有相似的生物利用度與表觀分布容積。可是，和該藥在犬體內(nèi)的清除率相比，頭孢維星在非人類靈長類動(dòng)物體內(nèi)的清除率要高出20倍。在非人類靈長類動(dòng)物體內(nèi)，該藥物的最小抑菌濃度與藥敏試驗(yàn)還沒有受到研究。根據(jù)該試驗(yàn)，和犬的抑菌濃度相比，非人類靈長類動(dòng)物的頭孢維星最小抑菌濃度是差不多的，使用犬的給藥方式，非人類靈長類動(dòng)物很難獲得比較好的治療效果[6]。所以，給藥頻率、劑量的增加能夠在一定程度上對該藥的治療效果進(jìn)行驗(yàn)證。為了對頭孢維星對猴皮膚傷口感染的影響進(jìn)行驗(yàn)證，Bakker J等按照8 mg/kg體重單劑量皮下注射給藥的方式研究了其在4只稱猴體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，同時(shí)，還檢測了新鮮皮膚傷口分離株的敏感性[7]。在對收集到的尿液、血漿和糞便的基礎(chǔ)上，能夠獲得頭孢維星的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間，發(fā)現(xiàn)，其的這一數(shù)值是57 min，血藥峰濃度達(dá)到了78 μg/mL，消除半衰期是6.6 h，并且尿液排出是這一藥物最常見的排出方式。研究新鮮皮膚傷口分離株，頭孢維星的最小抑菌濃度能夠達(dá)到100 μg/mL，因此，和很多分離株體內(nèi)的抑菌濃度相比，頭孢維星在稱猴體內(nèi)的血藥峰濃度還是比較小的，所以，稱猴皮膚傷口感染的防治中并不常用。Raabe B M等也通過試驗(yàn)的方法分別對該藥在東非狒狒、食蟹猴和獼猴的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行了研究。使用8 mg/kg體重單劑量皮下注射的方式，使用非房室模型對藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行測定，同時(shí)，使用超高效液相色譜—串聯(lián)質(zhì)譜法測定該藥在血漿中非濃度。根據(jù)這一試驗(yàn)，頭孢維星在食蟹猴體內(nèi)的平均消除半衰期可以到到4.95 h，在東非狒狒、稱猴體內(nèi)的平均消除半衰期分別是9.17 h、8.40 h。通過比較發(fā)現(xiàn)，和犬和貓的平均消除半衰期相比，這些均值是比較小的[8]。因此，頭孢維星在犬、貓?bào)w內(nèi)有可能被腎小管再次進(jìn)行吸收，鑒于和腎小球的慮過濾相比，其具有更小的血漿清除率，具有比較長的消除半衰期；該藥在非人類靈長類動(dòng)物體內(nèi)，腎清除率、血漿清除率是相似的，因此，頭孢維星在非人類靈長類動(dòng)物體內(nèi)不會(huì)被腎臟重吸收，所以，該藥物在體內(nèi)具有比較短的消除半衰期。所以，頭孢維星是否能夠作為非人類靈長類動(dòng)物體內(nèi)的長效抗生素還需要進(jìn)一步的研究[9]。

2.4頭孢維星在幼雞、綠鬃蜥體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究Thuesen L R等通過試驗(yàn)的方法測定了頭孢菌素在幼雞、綠鬃蜥的藥代動(dòng)力學(xué)。根據(jù)這一研究，使用10 mg/kg體重單劑量的皮下注射給藥方式，幼雞、綠鬃蜥的血藥峰濃度分別是6 μg/mL、36 μg/mL；幼雞、綠鬃蜥的消除半衰期分別是0.9 h和3.9 h；幼雞、綠鬃蜥的的表觀分布容積分別是1.6 L/kg、0.3 L/kg；頭孢維星在幼雞、綠鬃蜥體內(nèi)的清除率分別是1 252 mL·kg/h和53 mL·kg/h。根據(jù)這一結(jié)果，頭孢維星在幼雞、綠鬃蜥體內(nèi)具有比較短的消除半衰期[10]。

2.5頭孢維星在條紋斑竹鱉體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究Steed J C等測定了條紋斑竹鱉的頭孢維星的藥代動(dòng)力學(xué)。試驗(yàn)對象是6條健康成年的條紋斑竹鱉，給藥方式是8 mg/kg體重對單劑量皮下注射，該藥的血藥濃度使用高效液相色譜法進(jìn)行測定。根據(jù)這一研究，其在條紋斑竹鱉的消除半衰期可以到到2.02 h，并且在試驗(yàn)期間，并沒有出現(xiàn)和頭孢維星治療無關(guān)的不良反應(yīng)[11]。

3 小結(jié)

按照頭孢維星的藥動(dòng)學(xué)研究，其對貓、犬艱難梭菌、中間型葡萄球菌和大腸埃希菌等的殺滅效果比較好，也能夠用于對犬、貓外科手術(shù)后的預(yù)防術(shù)后感染治療中。和其他藥物相比，頭孢維星在很多疾病的治療中具有比較高的生物利用度、比較長的半衰期，能夠持久發(fā)揮藥效，隨著對該藥物研究的深入，頭孢維星將會(huì)在越來越多的領(lǐng)域得到應(yīng)用。

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Study on pharmacokinetics of Cefovecin

Shi Kaishuai1，Li Xinlong2，Chen Jianjun3，Shuo Teng3
（1.Jinzhou City Songshan District Lingnan animal health supervision institute,Liaoning Jinzhou 121000; 2.Fuxin Altitude Acad，Liaoning Fuxin 123000; 3.Zoetis（China）Enterprise Management Co.,Ltd.,Shanghai 20000）

According to the pharmacokinetics of the Cefovecin,Cefovecin were mainly used in the skin and soft tissue infections of dogs and cats by intermediate Staphylococcus aureus,Clostridium difficile,Escherichia coli,Pasteurella multocida and carrying pyodermia caused by the mecA gene of Staphylococcus aureus in dogs.Cefovecin can be used after surgical operation for prevention of postoperative infection of dogs and cats.For dogs and cats,Cefovecin has the characteristics of fast absorption,long elimination half-life,high bioavailability,good efficacy,safety,and high therapeutic index.After a single dose administration the effective blood concentration can be maintained for 14 d.

Cefovecin;Pharmacokinetics;Dogs;Cats;Skin infection

R96 < class="emphasis_bold"> 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

A

1672-9692(2016)05-0036-03

2016-02-11

史凱帥（1979-），男，主要從事動(dòng)物疫病衛(wèi)生監(jiān)督及防疫檢疫工作。

李鑫龍（1980-），男，講師，大學(xué)本科，主要從事高職高專畜牧獸醫(yī)專業(yè)教學(xué)工作及寵物診療、禽病防治工作。

遼寧省教育科學(xué)“十二五”規(guī)劃2015年度立項(xiàng)課題（JG15EB046）。