糖尿病膀胱功能障礙診治進展

姚　烽綜述，萬　濱審校（重慶市巴南區人民醫院401320）

糖尿病膀胱功能障礙診治進展

姚烽綜述，萬濱△審校（重慶市巴南區人民醫院401320）

膀胱/病理生理學；糖尿病并發癥；膀胱，神經原性/診斷； 膀胱，神經原性/治療； 尿動力學； 綜述

糖尿病是嚴重威脅人類健康的常見疾病。糖尿病膀胱功能障礙（diabetic bladder dysfunction，DBD）是糖尿病引起的泌尿系統并發癥，多發生于病程長、血糖控制差的患者，約40%～85%的糖尿病患者可并發DBD［1］。DBD主要以膀胱平滑肌麻痹和排尿功能障礙為特征，表現為尿感減退、膀胱容量增加、泌尿肌過度活躍、尿失禁、尿流率減低和殘余尿增多等。因其發病隱匿、早期癥狀不明顯，常被忽略，當出現不同程度的尿頻、尿失禁、排尿不盡時，往往并發尿潴留及泌尿系感染，甚至腎功能損害，病情嚴重者需膀胱造瘺，嚴重影響患者的生活質量。目前對該病的治療較局限，故早期發現并積極治療顯得尤為重要。本文就DBD的診治進展作一綜述。

1　DBD的尿動力學表現

膀胱功能障礙最普遍的尿動力學表現是感覺功能受損、尿潴留和泌尿肌收縮能力降低，但與傳統認識不一樣的觀點在最近的研究中不斷地被提出。Ueda等［2］對無癥狀糖尿病患者研究發現，患者在起初無明顯膀胱充盈時膀胱容量就已經增加了，而隨著膀胱收縮力的減弱，殘余尿也相應增加，同時發現有25%的患者出現泌尿肌過度活動表現。另一項由182例糖尿病患者參與的研究提示，55%的患者出現泌尿肌過度活動，而僅有23%出現泌尿肌收縮力受損，10%的患者有膀胱去神經表現［3］。臨床實踐中發現，糖尿病增加了30%～70%出現完全性尿失禁的風險［4］，而女性急迫性尿失禁發生率增加了50%［5］。因此，DBD癥狀主要是膀胱儲尿和排空的問題。

2　糖尿病神經源性膀胱的病理生理改變

傳統觀點認為，自主神經病變是導致DBD唯一的病理生理改變，即自主神經改變可以導致膀胱感覺的減退，從而導致患者對膀胱充盈無意識、無尿意，出現殘余尿增多，進而表現出充溢性尿失禁。但是不能充分解釋DBD表現出的多種臨床癥狀。目前許多研究者一致認為，DBD是由膀胱泌尿肌、自主神經、膀胱上皮等多因素導致［6］。

2.1神經病變膀胱正常功能的調控為自主神經與軀體傳入與傳出神經之間精細而復雜的相互作用過程。有研究提示，糖尿病導致周圍神經病變與膀胱功能障礙有密切關系［7］。Steers等［8］和Aizawa等［9］研究發現，糖尿病可以導致小鼠膀胱的傳入神經和膀胱感覺異常，主要表現為膀胱傳入神經傳導速度減慢，膀胱容量增大，對乙酰膽堿引起的膀胱收縮性減弱。進一步研究發現，通過藥物破壞膀胱傳入神經可以引起和糖尿病老鼠大量相似的癥狀［10］。通過熒光免疫技術標記膀胱神經微絲蛋白比較后發現，糖尿病可以顯著減少膀胱平滑肌、黏膜和黏膜下組織的神經密度，同時還發現神經營養因子可以促進和支持外周神經的存活［11］。而糖尿病老鼠在發病12周后被發現，包含有膀胱傳入神經的L6到S1背根神經節細胞中的神經營養因子顯著減少［12］。以上研究均提示，糖尿病導致神經營養因子的缺少可以引起周圍神經的退行性改變并導致一些DBD癥狀的出現。

2.2膀胱尿路上皮改變膀胱尿路上皮對調節整個膀胱壁的滲透、運輸和吞噬作用很重要。研究發現，尿路上皮不僅對尿素和離子起到隔離作用，同時還是一個控制膀胱功能的感受器［13］。在糖尿病小鼠模型中，發現尿路上皮質量會增加，同時尿路上皮相關受體表達和神經傳遞介質的釋放也在發生改變，導致尿路上皮對泌尿肌細胞和神經末梢的雙向溝通出現異常，造成DBD癥狀的出現［14］。最近，通過電子顯微鏡研究發現，糖尿病老鼠的尿路上皮會隨著時間的變化發生脫落和再生，期間將出現膀胱黏膜屏障保護的缺失；在整個發病過程中多元醇通路醛糖還原酶、神經生長因子、音猥因子等mRNA表達上調；最后機械感受，尿路旁分泌、自分泌信號通路均會出現顯著上調［15］。這些研究均表明，糖尿病可引起屏障功能的缺失，尿路上皮機械感受、細胞信號通路的改變，從而導致膀胱不穩定、活動過度，同時還有可能通過改變傳入神經末梢的活動性來影響膀胱的感覺功能。

2.3肌原性的改變有研究結果顯示，糖尿病大鼠泌尿肌在1～2周已顯著增生，同時，泌尿肌的功能也發生了改變［16］。膀胱泌尿肌收縮力會出現減弱、不變、增強等不同改變，但目前有研究結果顯示，泌尿肌收縮力的改變表現為時間依賴性［17］。雖然在兔糖尿病模型的泌尿肌研究中發現泌尿肌對氯化鉀和卡巴膽堿的反應在整個過程中均減弱［17］，但糖尿病老鼠的泌尿肌對卡巴膽堿、氯化鉀、腺苷三磷酸（ATP）和電刺激的收縮高峰在6～9周，而12～20周后逐漸恢復到與對照組相當的水平［18］；2周和8周發現毒蕈堿樣受體密度升高［19］；8～10周發現β1受體介導的松弛反應［20］。而另一項研究發現，即使加用了α受體拮抗劑，糖尿病模型平滑肌在8～10周行電刺激后表現出的收縮力仍較對照組減弱［21］。泌尿肌收縮力改變還與神經遞質釋放、鈣離子通道活性和對鈣敏感性的改變有關［22］，有研究發現，如Na+/K+-ATP通道和Ca2+-ATP通道離子泵在糖尿病大鼠中均受到了損害［23］，從而影響了平滑肌收縮力的改變。

2.4尿道功能改變儲尿和排尿需要膀胱和尿道括約肌協調配合。在儲尿期膀胱需要靜止，括約肌活動，在排尿時膀胱是活動的而括約肌需要靜止。而糖尿病患者尿道功能最明顯的改變是出口阻力升高，泌尿肌-括約肌協同困難在近30%的糖尿病大鼠中有表現。糖尿病可以引起尿道外括約肌功能失調，損傷的括約肌不容易松弛，同時對一氧化氮的反應性降低，而增加了對α腎上腺素能神經激動劑的敏感性。這些改變均可以增加出口阻力，導致膀胱重塑和對大量膀胱殘余尿的適應，進一步加重DBD患者膀胱收縮力的損害［24］。

3　糖尿病神經源性膀胱的治療

目前，公開、有效的治療DBD的方法較少。在DBD的治療中，首先要控制好血糖，但控制好血糖也不能避免DBD的發生。有研究結果提示，約67%的女性糖尿病患者出現DBD［25］。對DBD治療的主要目的是盡量減少一些癥狀。如果主要癥狀是尿潴留，治療上需要使用膽堿能類藥物增強膀胱排尿，定時排尿訓練，按壓下腹部輔助尿液排空，必要時也可行導尿排空膀胱。如果主要癥狀是溢尿，目前主要治療方法是使用抗膽堿能藥物、定時排尿、凱格爾運動訓練盆底肌肉、行盆底懸吊或膀胱頸懸吊術等治療［26］。

目前很多學者提出一些新的DBD治療方案，但只有少部分在動物模型中得到證實。例如，抗氧化劑可以減少膀胱中氧化應激水平，提高膀胱功能［27］；植入體外培養的自體健康平滑肌細胞可以提升膀胱的收縮力，減少尿潴留［28］；干細胞可以減少炎癥、阻止纖維化、促進血管生成、招募內源性祖細胞、分化代替損傷的細胞，被提出可以治療DBD［29］。細胞療法治療DBD表現出積極的效果，但也有研究者提出旁分泌途徑在治療過程中也起著主要作用，具體還需進一步研究。

對于糖尿病神經源性膀胱的總體治療首先是治療原發性疾病，在原發性疾病未穩定以前應以保守治療為主，后遵循逐漸從無創、微創、再到有創的原則。部分患者病情具有臨床進展性，因此，對糖尿病神經源性膀胱患者治療后應定期隨訪，隨訪應伴終生，病情進展時應及時調整治療方案。

綜上所述，DBD包括時間依賴性和多種表現，其病理改變包括肌肉、神經和尿路上皮的改變，多尿和高血糖是導致DBD發病的2個獨立危險因素。目前對DBD的治療比較局限，應開展更多的關于DBD的臨床研究，深入探討DBD的分子機制，以提供多個潛在的治療措施。臨床治療中應以保護患者腎功能，重建控尿機制，使患者的精神、體格和認知能力達到一致為治療原則，以最大限度地發揮下尿路殘存功能、保護上尿路功能，從而延長患者壽命、提高其生存質量。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.01.025

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1009-5519（2016）01-0075-03

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（2015-08-14）