高強度聚焦超聲治療結直腸癌肝轉移的現狀及特點*

倪　莉綜述，朱　輝審校（.重慶醫科大學生物醫學工程學院/重慶市超聲醫學工程重點實驗室/重慶市生物醫學工程學重點實驗室，重慶40006；2.重慶醫科大學附屬第二醫院HIFU腫瘤中心，重慶40000）

高強度聚焦超聲治療結直腸癌肝轉移的現狀及特點*

倪莉1綜述，朱輝2△審校（1.重慶醫科大學生物醫學工程學院/重慶市超聲醫學工程重點實驗室/重慶市生物醫學工程學重點實驗室，重慶400016；2.重慶醫科大學附屬第二醫院HIFU腫瘤中心，重慶400010）

結直腸腫瘤；肝腫瘤/繼發性；超聲，高強聚焦，經腸；綜述

近年來，結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CRLM）的發病率逐年上升，由于其發病特點，肝轉移成為其主要轉移途徑。然而，由于轉移灶本身的性質，使得CRLM在局部治療中獲得足夠消融的范圍面臨巨大挑戰。而高強度聚焦超聲（highintensityfocusedultrasound，HIFU）作為近年來發展起來的一門局部消融新技術，在治療CRLM中得以應用，其治療形式多種多樣，包括單獨治療、聯合化療、聯合放療，并且均取得一定成效；與此同時，其在治療CRLM方面有適形性強、能增強患者免疫功能、增強化療療效等特點。現從CRLM的發病特點及局部消融難題、HIFU消融腫瘤的原理，以及在CRLM治療中的臨床應用等方面作一綜述。

1　CRLM的發病特點及局部消融難題

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是我國常見消化道惡性腫瘤之一，隨著我國人民生活水平的提高和飲食結構的改變，我國CRC的發病率已躍居第3～5位［1］。CRC早期無明顯癥狀，就診時已有15%～30%的患者發生轉移，而其最主要的轉移部位是肝臟［2］；此外，在CRC術后復發患者中有70%發生肝轉移［3］；而在肝轉移患者中，只有約10%～15%的患者適合傳統手術切除［4］，其主要是因為CRC發生肝轉移有不同于其他腫瘤的特點：（1）如胃癌和胰腺癌發生肝轉移時多已廣泛轉移，不適合根治性治療；而CRC卻相反，肝轉移常是唯一的臟器轉移［3］。（2）無論是CRC初次確診時已發現的肝轉移，還是根治術后再發生的肝轉移，僅1/4～1/3的肝轉移灶局限于肝臟的一葉，大多數已累及兩葉，且為多發［3］；而只有直徑小于4 cm的單發轉移灶和局限于一葉或段內的多發性轉移灶才是根治性手術切除的最佳適應證［5］。而不經治療的患者，中位生存期僅為6～9個月［6］。

目前肝轉移部位的治療方式有手術切除、肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、經皮穿刺瘤內注射無水乙醇（percutaneous ethanol injection，PEI）、射頻消融（adio frequency ablation，PFA）、微波消融、冷凍、放療等，雖然這些方法有著各自的優勢，但也都有著各自的局限性。其中除手術外的局部物理治療共同面對的最大難題是難以保證足夠的切除范圍，主要原因如下：（1）原發性肝癌是以瘤內為主的搏動性和持續性血流；而繼發性肝癌是以瘤周為主的搏動性和持續性血流，繼發性肝癌腫塊內血流較少，血管主要分布于瘤周，行走于腫塊間、肝靜脈或門靜脈之間［7］。瘤周的血流帶走部分能量，使消融能量沉積較少，瘤周組織不易發生壞死，使得消融范圍不易擴大。（2）原發性肝癌多合并有肝硬化背景，而肝硬化對原發性肝癌病灶的血供會產生一定影響，使癌灶的血流指數增高［8］；此外，肝硬化本身作為一種病變組織，其對局部治療的敏感性也較正常組織高，這也是所有局部治療的原理。而轉移性肝癌則多無肝硬化背景，這也使消融范圍擴大變得更困難。而HIFU作為近年來新興的一種實體腫瘤局部消融技術，在CRLM的治療中已經得到應用，并且有其獨到的特點。

2　HIFU消融腫瘤的原理

HIFU是醫學與物理學交叉的新興學科［2］，也是近年來興起的非侵入性的體外腫瘤治療技術。HIFU消融腫瘤的原理是利用超聲波的可穿透性及可聚焦性，將體外換能器產生的超聲波聚焦于體內靶組織，在焦點處形成能量高密度區，產生瞬時高溫，使靶組織發生不可逆性凝固性壞死。而HIFU誘導腫瘤細胞凋亡的主要機制為：（1）通過其熱效應、空化效應、機械效應使靶區焦點溫度在0.5～1.0 s驟然升至60～100℃，使靶組織發生凝固性壞死，而且通過超聲波牽拉、擠壓靶細胞，使細胞斷裂、壞死，進而因空化氣泡破裂產生的沖擊波使細胞結構破壞；（2）可直接破壞腫瘤2 mm以下的滋養小血管［9］，使腫瘤組織發生缺血性壞死，誘導腫瘤細胞凋亡；（3）通過其聲化學效應使局部腫瘤細胞產生化學反應（如使H2O分解為H+和OH-）而損傷腫瘤細胞［10］；（4）在殺傷腫瘤細胞的同時，解除了腫瘤對免疫的抑制作用［11］，并促進腫瘤抗原的釋放，因而啟動腫瘤特異性和非特異性免疫［12］，從而發揮抗腫瘤作用。

3　HIFU在CRLM治療中的臨床應用

近年來我國CRC發病率逐年上升，已成為我國國民的健康殺手之一。其最容易轉移至肝臟，而CRC治療失敗最主要的原因是肝臟轉移［13］。雖然目前手術切除仍然是CRLM的首選治療方法，但只有極少數患者有手術切除的機會。所以，針對沒有手術機會的CRLM患者，肝轉移灶的局部姑息性減瘤治療成為延長生存期、改善生活質量、控制腫瘤發展的重要手段。目前HIFU作為局部治療手段之一，已應用于CRLM的臨床治療。

3.1單用HIFU治療朱輝等［14］對18例接受HIFU治療的CRLM患者進行了隨訪觀察，隨訪時間6～38個月，失訪2例，其余患者12、18個月生存率分別為81.2%（13/ 16）和68.8%（11/16），中位生存時間16個月，得出HIFU是治療CRLM的一種安全、有效和非侵入性治療手段的結論。孫艷等［15］報道了14例接受HIFU治療的CRLM患者的治療情況，所有患者生命體征平穩，肝腎功能正常，5例患者Karnofsky評分升高，所有病灶經磁共振成像（MRI）檢查提示，治療區信號明顯減低，血供消失，邊緣出現一層薄層水腫強化帶，6例患者皮膚出現條索狀灼痕，證實HIFU是一種治療CRLM的安全有效方法。孫艷等［16］再次報道了21例接受HIFU治療的CRLM患者的隨訪情況，隨訪時間為5～36個月，其中放棄1例，失訪1例，其余患者6、12、24、36個月生存率分別為94.7%（18/19）、89.5%（17/19）、63.2%（12/19）和31.6% （6/19），中位生存期為17個月；同樣得出上述結論。可見近年來，HIFU已逐步用于CRLM的治療，并取得一定療效。

3.2HIFU聯合化療劉鐵軍等［17］報道了48例CRLM患者的治療情況，其中25例接受HIFU聯合腹腔化療，23例接受單純腹腔化療，結果聯合組臨床有效率為68.0%，單純化療組為34.8%。表明對于CRLM患者，HIFU聯合腹腔化療較單純腹腔化療有更好的臨床療效。張衛星等［6］對比觀察了50例接受HIFU聯合全身化療和53例接受常規化療患者的臨床療效，結果顯示，聯合化療組近期有效率為74.0%，常規化療組近期有效率為54.7%，表明HIFU聯合全身化療治療CRLM有更好的近期療效。朱小鵬等［12］報道，80例CRLM患者中，40例接受HIFU聯合化療，40例接受單純化療，結果提示，聯合化療組臨床有效率為70.0%，1年生存率為82.5%，單純化療組有效率為47.5%，1年生存率為60.0%；而且聯合化療組較單純化療組疼痛緩解更明顯，但兩組疾病控制率、2年生存率及KPS評分無顯著差異。上述研究結果表明，HIFU聯合化療在臨床CRLM患者的治療中已取得肯定療效。

3.3HIFU聯合放化療黃松欽等［18］報道了93例大腸癌肝轉移患者的治療情況，其中48例接受HIFU聯合化放療，45例接受單純化放療，結果聯合組近期臨床療效有效率為56.3%，單純化放療組為35.6%，表明HIFU聯合化放療治療大腸癌肝轉移近期療效更好。雖然目前HIFU聯合放化療治療CRLM的病例很少，但就上述患者的臨床療效可預見HIFU聯合化放療治療CRLM是可行的。

4　HIFU在CRLM治療中的特點

當CRC患者發生肝轉移時，病情已處于晚期，大多數患者的一般情況較差，只有很小一部分患者適合傳統手術治療。而傳統手術是一種創傷大的治療方式，會給患者帶來第二次傷害；雖然圍術期死亡率低于5%，但是術后并發癥的發生率高達20%～50%［19-20］，而且此前的多項研究顯示，術后并發癥會延長住院時間，增加經濟負擔，還會影響腫瘤患者長期生存率，CRLM患者術后并發癥的5年無病生存率及總生存率均較無并發癥者顯著下降［20］。而HIFU作為一種體外無創性實體腫瘤局部治療方式，除肝功能損害等并發癥發生少，對周圍器官及正常組織損傷小、無輻射、對患者造成的創傷小、恢復快等優勢外，還有以下優勢。

4.1適形性強HIFU在超聲實時監控下可根據病灶大小、形狀進行適形的全覆蓋治療［21］。而射頻消融由于電極在腫瘤內難以精確定位，對于直徑在3～5 cm尤其是大于5 cm的形態不規則的較大腫瘤，即使多次消融，也很容易遺漏腫瘤［22］。

4.2能一次性消融多個病灶射頻消融和冷凍切除術適用于直徑不超過5 cm、病灶數目不超過4個的原發或轉移性肝腫瘤［5］。而HIFU則可以一次消融多個病灶。葉欣等［23］對病灶直徑5～14 cm、病灶數1～7個的42例肝癌患者進行過HIFU消融治療。重慶醫科大學附屬第二醫院HIFU腫瘤中心也曾對同一例患者一次性治療過20個以上的肝腫瘤病灶 （文章待發表）。可見HIFU在治療病灶數目上有相較于其他治療方式的絕對優勢。

4.3增強CRLM患者的免疫功能近年來大量的研究表明，HIFU除可以殺滅腫瘤細胞外，還可以增加宿主的抗腫瘤免疫［24-27］。

4.3.1腫瘤免疫抑制因子腫瘤免疫抑制因子是指由腫瘤細胞合成和分泌的一組能抑制宿主抗腫瘤免疫力的細胞因子或活性多肽，它們既可以使腫瘤細胞免受局部免疫效應細胞的攻擊，又可以進入外周血液循環抑制全身抗腫瘤免疫功能。周強等［24］報道了15例惡性腫瘤患者（其中結腸癌肝轉移患者1例）在接受HIFU治療后外周血免疫抑制因子的變化情況，經治療后患者外周血免疫抑制因子血管內皮生長因子 （VEGF）、轉化生長因子β1（TGF-β1）和TGF-β2水平明顯下降。表明HIFU通過降低免疫抑制因子水平，削減了腫瘤對機體抗腫瘤免疫功能的負向作用，從而有利于患者免疫功能的恢復，改善患者預后。

4.3.2NK細胞NK細胞誘導的非特異性免疫能抑制腫瘤生長、殺滅循環中的癌細胞和防止腫瘤血行播散。王曉等［25］報道了23例惡性腫瘤患者（其中直腸癌2例）接受HIFU治療后NK細胞的活性變化，結果顯示，治療后NK細胞活性顯著增強。孫艷等［26］報道，CRLM患者接受HIFU治療后NK細胞百分比顯著升高。黃耀等［27］也報道了52例惡性腫瘤患者接受HIFU治療后NK細胞百分比顯著升高。可見，HIFU通過增強NK細胞的活性和數量而增強患者抗腫瘤的免疫能力，對轉移或殘存的癌細胞起到進一步的殺傷作用。

4.3.3T淋巴細胞T淋巴細胞誘導機體特異性細胞免疫，主要分為CD4+和CD8+T淋巴細胞。CD4+主要是輔助性T淋巴細胞，在抗腫瘤細胞免疫中發揮核心作用；CD8+包括細胞毒T淋巴細胞和抑制性T淋巴細胞，刺激免疫抑制因子的分泌，從而使免疫功能低下。CD4+/ CD8+比值反映機體的抗腫瘤免疫狀態，比值下降，提示抗腫瘤能力低下。王曉等［25］的研究顯示，23例惡性腫瘤患者（其中直腸癌2例）接受HIFU治療后CD4+、CD4+/ CD8+顯著增高。孫艷等［26］報道32例CRLM患者接受HIFU治療后CD4+T細胞百分比和CD4+/CD8+比值升高。可見，HIFU除可以增強非特異性抗腫瘤免疫外，還可以增強特異性細胞免疫。

4.4可降低CRLM患者血漿D-二聚體水平D-二聚體為纖溶酶溶解交聯蛋白所產生的特異性降解產物，其升高可反映體內高凝狀態。惡性腫瘤常見的并發癥之一是血栓栓塞，形成血栓栓塞的根本原因為惡性腫瘤合并高凝狀態，同時，高凝狀態與惡性腫瘤的浸潤、轉移有關［28］。肖元元等［29］觀察到35例惡性腫瘤患者（其中結腸癌6例）接受HIFU治療后血漿D-二聚體水平較治療前下降。可見HIFU通過改善惡性腫瘤患者血漿高凝狀態而延緩腫瘤浸潤、轉移，預防并減少血栓栓塞等并發癥，從而提高腫瘤患者的生存質量。

4.5能增強化療療效由上述HIFU治療CRLM的現狀可知，HIFU聯合化療和HIFU聯合放化療分別比單用化療和單用放化療的有效率高。目前認為其原理可能是：（1）HIFU的熱效應可改變藥物動力學，閉鎖腫瘤微血管，從而延遲藥物清除，增敏化療作用［30］；（2）HIFU使腫瘤的穩定性遭到破壞，使化療藥物更易進入腫瘤細胞產生療效，同時抑制腫瘤細胞的損傷修復［18］。

5　結　語

HIFU作為近年來快速發展起來的一種治療腫瘤的新技術，已在CRLM的治療中得以運用并取得一定療效。但同射頻、微波等局部消融治療一樣，由于病灶的生物組織學特性和疾病發病背景，以及技術本身的局限性，擴大消融范圍對于HIFU仍是一個沒能攻破的難題。因此，在這方面仍需進一步研究，通過提高消融技術或改變病灶生物組織特性，使局部擴大根治治療成為可能，從而減少腫瘤細胞的殘留，以求獲得更徹底的治療效果。

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（2015-08-31）