厄洛替尼的合成技術綜述

何錦輝(國家知識產權局專利局專利審查協作廣東中心, 廣東 510530)

厄洛替尼的合成技術綜述

何錦輝(國家知識產權局專利局專利審查協作廣東中心, 廣東 510530)

厄洛替尼是一種療效顯著的抗腫瘤藥物，針對厄洛替尼的合成研究比較多，也比較透徹，本綜述將對厄洛替尼進行簡單介紹，并重點對厄洛替尼的相關合成方法進行介紹總結，以了解厄洛替尼的合成技術進展，掌握其發展趨勢。

厄洛替尼;合成;研究進展

0 引言

厄洛替尼(Erlotinib)，商品名為特羅凱(Tarceva)，化學名為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，臨床上使用其鹽酸鹽；厄洛替尼由瑞士羅氏制藥公司研制開發，是一種選擇性作用于表皮生長因子受體(EGFR)的酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，該藥于2004年11月獲美國FDA批準上市；厄洛替尼2006年4月獲我國批準上市，用于至少一種化療方案失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的治療[1]。

1 厄洛替尼的合成研究進展

1.1 以3,4-二羥基苯甲酸乙酯為原料

厄洛替尼的合成路線主要是美國Pfizer Inc. N.Y.的Schnur，Rodney. C.等[2]報道的，該路線以3,4-二羥基苯甲酸乙酯為原料，先和溴乙基甲醚反應，然后在濃硫酸和硝酸鉀的溶液中硝化，進而在鈀碳催化氫氣還原得到氨基中間體，氨基中間體再與甲酰胺環合得到喹唑啉酮，使用三氯氧磷氯化，最后與間氨基苯乙炔反應得到鹽酸厄洛替尼。

賀新昌等[3]對該路線進行了工藝改進，對縛酸劑、硝化溫度、環合劑以及其他催化劑進行了替換，從而使總產率提高至56.8%。房金海[1]也對該路線進行了工藝條件改進和優化，采用了圖1所示的反應路線，最終使總產率提高至67%。

1.2 以6,7-二甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮為原料

Jyothi Prasad等[4]提出了新的合成路線，該路線以6,7-二甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮為原料，先在氫溴酸或吡啶鹽酸鹽的存在下脫去6,7-位上的甲基，將得到的羥基化合物在乙酰化試劑作用下酯化保護羥基，再使用氯化試劑(如二氯亞砜或三氯氧磷)氯代喹唑啉酮，再和間氨基苯乙炔反應，然后在脫去保護基，最后和鹵代乙基甲基醚反應得到厄洛替尼鹽酸鹽。

1.3 以3,4-二羥基苯甲醛為原料

沈鑫等[5]提供了一種反應條件溫和的厄洛替尼制備路線(如圖2所示)，該路線以3,4-二羥基苯甲醛為原料，先與鹽酸羥胺反應然后脫水形成氰基化合物1，化合物1與氯乙基甲醚在無機或有機堿作用下反應得到化合物2，再在混酸(如醋酸與硝酸、硫酸與硝酸、硫酸與發煙硝酸)中硝化得到化合物3，將化合物3使用過氧化氫或過硼酸鈉等氧化得到苯甲酰胺，然后使用鈀碳催化還原硝基，氨基化合物在甲酸或甲酰胺中閉環，使用氯代試劑氯代喹唑啉，最后與間氨基苯乙炔反應得到厄洛替尼。

圖1 以3,4-二羥基苯甲酸乙酯為原料的合成路線

圖2 以3,4-二羥基苯甲醛為原料的合成路線

1.4 以2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈為原料

B. 穆魯格桑等[6]提供了一種以2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈一步反應得到厄洛替尼的方法，該方法使用3-乙炔苯胺(即間氨基苯乙炔)與2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈為原料，在原甲酸三乙酯和酸催化劑(乙酸、三氟乙酸或甲酸)的存在下，加熱反應得到厄洛替尼的鹽。該方法避免了使用腐蝕性化學試劑(如三氯氧磷或二氯亞砜)，且反應條件溫和，試劑易得，產品純度較高，反應工業適應性較強。

1.5 以其他化合物為原料

趙桂森等[7]以3,4-二羥基苯甲酸為原料，經酯化、醚化、硝化、還原反應制備關鍵中間體2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽，該中間體直接縮合成環，氯代后和3-乙炔基苯胺生成鹽酸厄洛替尼粗品，然后經過堿化、酸化得到高純度的鹽酸厄洛替尼；該反應路線在最后使用堿化后酸化的精制步驟，使鹽酸厄洛替尼的純化精制率大大高于常用的重結晶技術。

2 結語

喹唑啉類抗癌藥物厄洛替尼的合成路線被研究得比較多，也比較透徹，這些合成路線都比較相似。本文較為全面地介紹了目前厄洛替尼的相關合成方法，各種路線的優缺點不盡相同，研究人員分別各自通過變換取代基的連接順序、使用類似的卻成本較低的原輔料以及尋求一步反應得到產物等方法，得到了優化后的厄洛替尼合成路線。總體來說，厄洛替尼制備方法的主要改進方向是：廉價易得的原料，簡單的閉環反應，較短的合成路線，高收率，溫和的反應條件，環境污染小等。針對這些改進點所作出的改進將有利于厄洛替尼的工業化生產，為企業創造更多的盈利，并降低抗癌藥物的價格。

[1]房金海.厄洛替尼合成新工藝及質量控制研究[D].大連理工大學,2015.

[2] Rodney Caughren Schnur，Lee Danial Arnold. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines [P]. US5747498A，1998-05-05.

[3]賀新昌,等.厄洛替尼的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志,2014，24(5)：384-386.

[4]JYOTHI PRASAD R等.A NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ERLOTINIB [P]. WO2007060691A2，2007-05-31.

[5]沈鑫,等.一種鹽酸厄洛替尼的制備方法[P]. CN101463013A，2009-06-24.

[6]B 穆魯格桑,等.厄洛替尼及其藥學上可接受的鹽的制備工藝[P]. CN102438995A，2012-0502.

[7]趙桂森,等.一種高收率鹽酸厄洛替尼的環保制備方法[P]. CN104725327A，2015-06-24.

何錦輝(1987- )，廣東佛山人，發明專利審查員，審查領域為藥物化學和有機化學。