分子靶向治療藥物治療老年非小細胞肺癌臨床研究進展

周建美，魯琪，沈喻

分子靶向治療藥物治療老年非小細胞肺癌臨床研究進展

周建美，魯琪，沈喻

非小細胞肺癌（NSCLC）是臨床中最為常見的肺癌類型，約占所有患者的80%，因本病癌細胞在機體中生長、擴散及分裂的速度相對較慢，故而臨床中轉移時間較長。同時在發病初期，本病一般無明顯臨床癥狀，不易引起注意。在臨床就診患者出現較為明顯的癥狀時往往已經處于中晚期階段，此時縱使經過積極治療，5年存活率亦相對較低。近年隨著分子生物學及藥學開發技術的不斷發展和突破，腫瘤治療藥物亦呈現多樣化和個體化趨勢，其中分子靶向治療藥物是一種新型的臨床效果突出的藥物，與傳統藥物相比而言，不僅對腫瘤細胞具有更強的殺傷力，而且對正常細胞的不良作用更低，故現今逐漸成為治療NSCLC的臨床常用藥。本文對分子靶向治療藥物治療老年NSCLC的相關臨床報道進行綜述，以期為疾病的治療和臨床用藥提供依據。

1　以表皮生長因子受體（EGFR）為靶點的治療藥物

EGFR自身即具有絡氨酸激酶的活性表現，其在機體中與表皮生長因子（EGF）結合后可有效激活細胞核中的相關基因，促進細胞的增殖、分裂。有研究發現肺癌尤其是NSCLC患者體內均存在較高水平的EGFR或其配體，此類患者不僅具有較高的惡性程度，而且臨床治療效果往往不佳，預后較差，現今對于EGFR靶向治療藥物主要包括兩類，即表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）和抗EGFR單克隆抗體。

1.1EGFR-TKIs藥物EGFR-TKIs藥物在臨床中應用后，可直接作用于EGFR胞內的蛋白酪氨酸激酶處，進而與 ATP競爭性地在酪氨酸激酶功能域處結合，不可逆或可逆地對酪氨酸激酶磷酸化進行抑制，進而達到治療目的。目前臨床中應用的藥物主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）、?？颂婺幔▌P美納）及阿法替尼等。

王樂等[1]對EGFR-TKIs聯合用藥治療NSCLC相關臨床研究進行綜述，認為雖然EGFR-TKIs對NSCLC患者單個基因或蛋白的靶點治療有一定的局限性，但臨床中若聯合其他藥物進行多靶點的治療，多可在降低不良反應的同時提高臨床治療效果，共同增強抗腫瘤的功效，這點值得在臨床中進一步探討、分析。白皓等[2]應用吉非替尼與厄洛替尼對NSCLC腦轉移患者進行觀察治療，認為兩種藥物對EGFR突變陽性的腦轉移患者具有較好的治療效果，可將其作為臨床治療藥物，且兩種藥物在腦轉移瘤的臨床治療效果和患者預后方面均無顯著差異，值得臨床中推廣應用。李雅等[3]應用吉非替尼對40例NSCLC患者進行治療，結果有效率約72%，中位有效時間為8～10個月，并認為吉非替尼對于有EGFR基因突變的NSCLC患者療效顯著，可有效延長生存期，提高生活質量，值得臨床應用。張記良等[4]應用特羅凱對晚期NSCLC男性患者進行治療，結果總有效率與化療效果相似，但臨床獲益率顯著優于化療組，且未見嚴重不良反應，認為特羅凱對晚期肺癌男性患者具有顯著治療效果，且不良反應多可耐受，值得臨床應用。

1.2抗 EGFR單克隆抗體類藥物抗EGFR單克隆抗體藥物是另外一種腫瘤靶向類治療藥物，在臨床中主要用于NSCLC、直腸癌等的治療中，此類藥物在應用過程中不僅可直接殺傷有EGFR突變基因的腫瘤細胞，而且還能增強機體細胞免疫功能，間接增強對腫瘤細胞的殺傷力。王靜等[5]對晚期NSCLC治療中應用單克隆抗體的研究進行綜述，認為各類單克隆抗體藥物在臨床治療中均具有積極治療作用，但如何在進一步提高臨床療效基礎上降低不良反應，仍是目前臨床中面臨的難題。現今臨床中應用較為廣泛的此類藥物主要包括西妥昔單抗、帕尼單抗等。其中西妥昔單抗是一種特異針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，在臨床用藥后，可顯著抑制絡氨酸激酶，阻斷腫瘤細胞內信號的傳導途徑，進而起到抑制腫瘤細胞增殖，誘導其凋亡。肖悅等[6]對西妥昔單抗輔助化療治療進展期NSCLC的臨床療效和安全性進行Meta分析，認為此藥對于進展期NSCLC的臨床療效頗佳，但在臨床應用過程中應密切防止不良反應的發生，同時對于臨床報道，還缺乏大樣本、高質量的RCT匯報。

2　抗腫瘤血管生長的靶向治療藥物

機體內任意器官、組織的生長均離不開血管的血液供應，腫瘤在機體中的生長和轉移亦是如此，若腫瘤瘤體失去血管供應，亦會凋亡。近年對血管內皮生長因子（VEGF）的相關研究較多，主要是通過抑制 VEGF在機體中的過度表達，進而起到控制腫瘤的目的。現今臨床中此類藥物主要包括血管內皮抑制素和抗VEGF單克隆抗體兩大類。

2.1血管內皮抑制素藥物血管內皮抑制素藥物是一種對血管內皮細胞遷移、增殖有特異性抑制作用的藥物，不僅可有效抑制血管內皮遷移和增殖，而且還能加快血管內皮細胞的凋亡，進而起到抑制腫瘤生長的作用。秦海峰等[7]對重組人血管內皮抑制素（恩度）治療NSCLC的臨床應用進行綜述，認為此藥是晚期NSCLC患者治療時可選用的較為安全、有效的治療方案，這與羅興洪等[8]的研究結果相似。

2.2抗 VEGF單克隆抗體現今臨床中，此類藥物以貝伐單抗為主，貝伐單抗是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成藥物，在臨床應用中主要通過抑制人類血管內皮生長因子進而起到抗腫瘤的作用。戚川等[9]對貝伐單抗治療NSCLC的臨床應用進行綜述，認為此藥對于晚期非鱗NSCLC患者具有較強的抗腫瘤作用，且具有很好的臨床應用前景。張濤等[10]對貝伐單抗聯合化療治療NSCLC的臨床療效及安全性進行系統評價，認為貝伐單抗可顯著提高晚期NSCLC患者有效率及生存期，值得臨床聯合應用。

3　多靶點治療藥物

此類藥物最大的臨床特點為可針對多個不同靶點對腫瘤細胞進行作用，即在應用過程中可通過多個途徑對腫瘤細胞進行抑制和殺傷，同時還具有抗血管生成、增殖的雙重機制，此類藥物在應用過程中不宜與多種單靶點藥物聯用，因聯用可能會導致不良反應疊加的情況，此類藥物的臨床應用具有低毒、高安全性等優勢。在臨床中應用最為廣泛的藥物包括凡德他尼、舒尼替尼及索拉菲尼等。劉旭春等[11]對多靶點藥物治療NSCLC的臨床報道進行綜述，認為多靶點藥物對肺癌具有較好的治療效果，是肺癌分子靶向治療的一個較好的發展方向，同時此類藥物可為臨床治療提供更多選擇，可作為肺癌尤其是晚期患者首選藥物之一，這與周彩存[12]的研究結果相一致。

4　結語

分子靶向藥物是一類利用正常細胞與腫瘤細胞分子生物學上存在的差異，特定對腫瘤細胞起抑制作用，最終使其死亡的藥物，其作用途徑主要包括調節細胞增殖時信號傳導的途徑、調節血管生成的途徑及抑制腫瘤相關生成基因的丟失傳導等。在臨床應用過程中，分子靶向治療藥物比現今臨床應用的放化療等治療方法更為有效，不良反應也較小，故而被視為治療腫瘤的最佳治療方法。

近年，隨著分子靶向治療藥物的不斷研發，個體化治療方案逐漸成為NSCLC臨床治療新的方向，因此類治療方式不僅臨床效果更佳，且毒副作用更小。在臨床應用分子靶向藥物治療過程中，需要醫護工作人員較為準確的掌握相關藥物分子學知識，選擇性的應用分子靶向藥物進行治療，這不僅能取得較好的臨床治療效果，而且還能控制毒副作用。相信隨著分子生物學相關知識的不斷拓展和分子靶向藥物的不斷研發和改進，越來越多的患者將獲得更佳的治療。

[1]王樂,李明春.表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑聯合用藥治療非小細胞肺癌的研究進展[J].中國藥理學與毒理學雜志,2015,29(26):1-5.

[2]白皓,熊麗紋,韓寶惠,等.吉非替尼與厄洛替尼治療非小細胞肺癌腦轉移的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志,2015,20(11): 1028-1031.

[3] 李雅,常紅莉,王哲,等.吉非替尼靶向治療中晚期非小細胞肺癌40例[J].現代腫瘤醫學,2015,23(20):2959-2961.

[4]張紀良,肖昕,鄒金金,等.分子靶向藥(特羅凱)治療晚期非小細胞肺癌男性患者的臨床療效[J].實用癌癥雜志,2015,30 (12):1840-1842.

[5]王靜,李峻嶺.單克隆抗體在晚期非小細胞肺癌中的應用[J].癌癥進展,2012,10 (4):322-325.

[6]肖悅,任春麗,繆李麗.西妥昔單抗輔助化療治療進展期非小細胞肺癌療效和安全性的Meta分析[J].中國藥房,2015,26(27): 3812-3815.

[7]秦海峰,高紅軍.重組人血管內皮抑制素(恩度)治療非小細胞肺癌研究進展[J].軍事醫學,2011,35(7):553-555+560.

[8] 羅興洪,趙巖,錢海波,等.重組人血管內皮抑制素治療肺癌的研究進展[J].中國新藥雜志,2014,23(13):1525-1531.

[9] 戚川,周彩存.貝伐單抗一線治療NSCLC研究進展[J].腫瘤學雜志,2011,17(4): 294-297.

[10]張濤,袁帥飛,王子平,等.貝伐單抗聯合化療治療非小細胞肺癌的meta分析[J].中國肺癌雜志,2013,16(2):82-90.

[11]劉旭春,蔣國華.非小細胞肺癌多靶點藥物治療研究進展[J].腫瘤學雜志,2010,16 (12):918-921.

[12]周彩存.個體化治療時代多靶點藥物究竟何去何從-多靶點藥物治療非小細胞肺癌最新臨床進展綜述[J].中國肺癌雜志, 2011,14(11):874-879.

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.02.076

R734.2

C

1671-0800(2016)02-079-02

2015-09-01

（本文編輯：陳志翔）

310002杭州，杭州市腫瘤醫院

周建美，Email：zhoujianmei1209@163.com