白細胞介素-17及其在口腔鱗狀細胞癌中作用

王 敏 綜述，聶敏海 審校

（西南醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院，四川瀘州 646000）

白細胞介素-17及其在口腔鱗狀細胞癌中作用

王 敏 綜述，聶敏海 審校

（西南醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院，四川瀘州 646000）

白細胞介素-17；細胞因子；口腔鱗狀細胞癌

1 IL-17及其受體

1.1 IL-17

白細胞介素-17（Interleukin 17，IL-17）在1993年被首次報道，它的原型是一種T淋巴細胞抗原8（CTLA-8）的cDNA序列，由Rouvier等[1]從嚙齒類T細胞雜交瘤中克隆，并證實與一種T細胞皰疹病毒的第13個開放閱讀 （HSV13，vIL-17）具有57%的同源性。1995年，Yao等[2]研究發(fā)現該種T淋巴細胞抗原8蛋白可以分泌到細胞外基質中，激活NF-κB途徑，誘導IL-6的活化，并協同刺激T細胞活化，具有與細胞因子類似的性質，遂將其改名為白介素-17（IL-17）。隨著對IL-17研究的深入，根據結構的相似性和發(fā)現的先后順序，IL-17家族包括6個成員，又將白介素-17（IL-17）更名為IL-17A，另外5個成員依次命名為IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F[3]。最早被發(fā)現的IL-17A是IL-17家族的原型，屬于同源二聚體結構的糖蛋白，定位于染色體6p12。IL-17的家族成員間較為典型的特征是在氨基酸組成上具有同源性，IL-17F與IL-17A的氨基酸同源性最高，約50%[4]，染色體定位相近；其次為IL-17B、IL-17C，分別定位于染色體5q32-34、16q24；IL-17E與IL-17A同源性最低，僅為17%，定位于染色體14q11.2。雖然IL-17家族成員在一級結構上有一定的同源性，但在二級結構上很保守，主要表現在羧基末端區(qū)域的4個β折疊。IL-17家族成員中較具特征的結構是半胱氨酸結節(jié)，該結構與二聚體的形成有關。除了IL-17B，IL-17家族成員都形成二聚體。IL-17A與IL-17F主要是由TH17細胞產生。能以同源二聚體IL-17A/A、IL-17F/F形式存在；也能以異源二聚體IL-17A/F的形式存在。其中以IL-17A/A同源二聚體的活性最強，異源二聚體IL-17A/F發(fā)揮功能最高。

1.2 IL-17受體

IL-17受體家族也包含5個成員，IL-17RA（IL-17A的受體）結構相對獨特，屬于I型跨膜蛋白。除了IL-17RA，其余4個家族成員均定位于人的3號染色體上。IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE都與最先被發(fā)現的IL-17RA具有同源性[5-6]。IL-17家族細胞因子的受體都是以同源或者異源二聚體的形式存在，目前對于每個IL-17R與配體的具體結合形式和功能的表達仍需進一步研究[7]。已經確定的是IL-17A/A、 IL-17F/F、IL-17A/F的受體是IL-17RA/RC復合體；IL-17E的受體是IL-17RA/RB復合體。目前已知的是在組成IL-17RA和IL-17RC二聚體的分子中，缺失任一分子，都會影響到IL-17A和IL-17F的促炎癥作用。

2 IL-17/IL-17R信號傳導機制

IL-17與IL-17R結合后，可以激活下游的信號傳導途徑，目前主要集中在對IL-17A的研究，較為明確的信號傳導途徑主要有以下幾條：①IL-17A在不同抗原、細胞因子和紫外線的刺激下，可以表現出與TLR/IL-1R家族類似的性質，通過經典的轉錄因子途徑激活NF-κB途徑[2]。NF-κB信號傳導途徑又能通過多種途徑調控細胞凋亡。目前已知的IL-17A可以激活C/EBPβ、C/EBPδ和IKBζ三種轉錄因子[8]。IL-17A還能通過與IL-17R SEFIR結構域中的Act1蛋白結合，進一步募集Act1、TRAF6和IL-17RA，激活NF-κB。在缺乏TRAF6（泛素連接酶）的小鼠胚胎成纖維細胞中IL-17A未能有效的誘導NF-κB、JNK活化和IL-6的產生[9]。IL-17A為弱的NF-κB活化劑，它可能因細胞類型不同而存在差異。IL-17A可以協同其他細胞因子，尤其是TNFα，促進更強的免疫反應[8]；②IL-17A可以上調CCAAT/增強子結合蛋白 （C/EBP）中δ和β表達。在許多炎性基因的啟動子中含有C/EBP序列，一定條件下，C/EBP和NF-κB協同作用促進轉錄及蛋白合成。近年來，負調節(jié)機制也有報道，IL-17RA可以通過細胞外調節(jié)蛋白激酶 （ERK）--糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）依賴機制使C/ EBPβ磷酸化，從而抑制細胞因子誘導的IL-17RA[10]；③IL-17在酪氨酸蛋白激酶（Janus kinases，JAKs）/轉錄激活因子STAT（簡稱JAKS/STAT）信號通路中具有重要作用[11]。IL-17對酪氨酸激酶、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）通路、Akt和GSK-3β的激活具有調控作用；④IL-17可以通過對多種信號通路的調控，如細胞外調節(jié)蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶、P38通路，激活有絲分裂原活化蛋白激酶信號通路，從而產生系列反應。

3 IL-17的生理活性

IL-17作為促炎細胞因子，主要是由Th17細胞、中性粒細胞、單核巨噬細胞等分泌產生，但相關文獻提示在腫瘤組織中，γδT細胞才是IL-17的主要來源。能夠誘導多種促炎細胞因子（如IL-6、TNF）、趨化因子（如MCPl和MIP2）和G-CSF、GM-CSF產生，促進細胞增殖分化、促進樹突狀細胞的成熟等。IL-17通過與IL-17受體結合，參與多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。然而，越來越多的研究發(fā)現，I-17不僅在免疫及炎癥中扮演重要角色，同時也在多種種類中中發(fā)揮抗腫瘤和促腫瘤作用[12]。①IL-17的促腫瘤作用：IL-17通過活化NF-κB途徑，誘導IL-6產生，活化Stat3通路，參與細胞凋亡的調控。已發(fā)現IL-17可以誘導和激活STAT信號通路，促進肺癌的入侵[13]。IL-17還與腫瘤的侵襲性相關[14]。②IL-17的抗腫瘤作用：IL-17可以誘導和活化多種細胞因子，起到間接抗腫瘤作用[15]。目前，IL-17在胃癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、原發(fā)性肝癌、結腸癌、卵巢癌、骨髓瘤等的研究較為深入，Zeng Y等[16]對 2902名患者進行Meta分析，發(fā)現IL-17對于肝細胞癌和非小細胞肺癌患者而言是不利因素，而對于食管鱗狀細胞癌和卵巢癌患者而言是有益因素。Kaabachi W等[17]的研究發(fā)現IL-17F 7488G等位基因突變增加突尼斯人肺癌發(fā)病風險。在Wang H[18]等的Meta分析中，匯集3181例病例和3181例對照，發(fā)現攜帶有變異IL-17A-197 a和IL-17F 7488 cc等位基因的人群，患癌風險會有所增加，尤其是胃癌。

4 IL-17與口腔鱗狀細胞癌的關系

近年來，國內外研究發(fā)現IL-17在口腔腫瘤組織中高表達，主要通過影響腫瘤微環(huán)境而在口腔腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

Woodford D等[19]對頭頸部鱗狀細胞癌患者和口腔黏膜癌前病變組織采用流式細胞術和免疫組化染色研究發(fā)現，和正常對照組相比，患者癌前病變組織和血清中的IL-17顯著增加，一旦發(fā)展為頭頸部鱗狀細胞癌，組織和血清中IL-17明顯降低，但仍高于正常對照組，與4NQO飲水誘導的大鼠口腔鱗狀細胞癌動物實驗結果一致[20-21]。體外細胞實驗也得出了相同的結論。Young MR等[21]采用1，25（OH）2D3對頭頸部鱗狀細胞癌患者進行治療，發(fā)現其IL-17水平升高。其可能機制為口腔黏膜癌前病變中，可通過細胞因子發(fā)揮一定的免疫作用，當病變發(fā)生癌變后，免疫調節(jié)失衡，促炎細胞因子水平降低，包括IL-17，提示IL-17在抗腫瘤作用中可能具有一定作用。Li C等[22]采用流式細胞術和酶聯免疫吸附試驗對67名頭頸部鱗狀細胞癌患者和21名健康志愿者血清中的TH17細胞和與之相關的IL-17、TGF-β和IL-6等細胞因子進行分析，發(fā)現TH17細胞比例及相關細胞因子濃度與腫瘤TNM分期一致。頭頸部鱗狀細胞癌患者血清中IL-17水平顯著高于健康對照組。IL-17濃度與腫瘤分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）相關，但是在Ⅱ期、Ⅲ期無明顯差異性。發(fā)生遠處轉移者較未發(fā)生遠處轉移者，IL-17、TGF-β和IL-6水平顯著性升高。IL-17可以誘導纖維母細胞產生免疫抑制因子TGF-β，通過多種途徑抑制機體的抗腫瘤效應。TGF-β和IL-6又能誘導TH17分化發(fā)育，促進其分泌IL-17。該研究提示IL-17可能參與頭頸部鱗狀細胞癌的發(fā)生發(fā)展。徐佳瑛[23]、張素欣等[24]對IL-17與口腔鱗狀細胞癌的研究也表明IL-17的過度表達，可通過影響腫瘤微環(huán)境而影響口腔鱗狀細胞癌的發(fā)生發(fā)展。綜上，IL-17在口腔鱗狀細胞癌的表達水平呈現出：癌前病變組高于癌變組，但兩者均高于健康對照組，且與腫瘤TNM分期一致，發(fā)生遠處轉移者較未發(fā)生遠處轉移者IL-17水平顯著性升高。推測其可能機制為：①IL-17與機體的免疫功能密切相關，在癌前病變組織中，機體的免疫功能增強，IL-17的表達水平增高，隨著腫瘤發(fā)生免疫逃逸，免疫功能進行性降低，IL-17水平逐漸升高；②早期口腔鱗狀細胞癌患者組織能夠特異性地募集TH17細胞，使得外周血中IL-17減少，晚期組織中被招募的Thl7細胞又循環(huán)至外周血中，使得外周血中的IL-17水平有所升高，這種循環(huán)方式，一定程度上可以解釋IL-17水平與腫瘤TNM分期一致；③IL-17的抗腫瘤和促腫瘤作用，可能與腫瘤免疫原性有關，隨著機體免疫功能受抑制程度超過機體耐受程度，IL-17表面抗原發(fā)生改變，從而發(fā)揮促腫瘤作用。IL-17在口腔鱗狀細胞癌中的具體作用機制，尚需進一步深入研究。

Ding L等[25]分析口腔黏膜白斑和口腔鱗狀細胞癌患者血清中的IL-17F與VEGF表達水平的關系，發(fā)現IL-17F與VEGF在血清和外周血單核細胞中的mRNA表達水平呈負相關，IL-17F/VEGF的比值在腫瘤的高級階段和發(fā)生遠處淋巴結轉移者較低，在口腔鱗狀細胞癌患者中最低。IL-17F/VEGF的比值變化是基于IL-17F和VEGF動態(tài)變化決定的，可根據其比值區(qū)分健康人、白斑患者和口腔鱗狀細胞癌患者。該研究還發(fā)現血清中IL-17F水平和IL-17F/VEGF比值與CD3+ CD4+T細胞的數量呈正相關，提示血清中的IL-17F可能由癌變過程中的外周血單核細胞產生。提出IL-17F和IL-17F/ VEGF比值可在口腔鱗狀細胞癌診斷中具有重要意義。Garley M等[26]研究表明，口腔黏膜癌變患者與正常對照組患者比較，IL-17R和IL17BR在外周血單核細胞和中性粒細胞均高表達；同時ELISA顯示口腔鱗狀細胞癌患者血清中IL-17A和IL-17E的表達水平較正常對照組高。同時研究發(fā)現IL-17A與IL-17E不僅可以作為炎癥過程的標志物，也能作為口腔鱗狀上皮細胞癌患者白細胞活動的標記物。Garley M分析其可能的機制有如下幾點：①IL-17A可以刺激基質細胞中的NF-κB活化，誘導產生GM-CSF、趨化因子（如CXC），刺激中性粒細胞的生成和聚集，誘導腫瘤細胞產生血管炎性因子，如VEGF，從而促進血管生成，加速口腔鱗狀細胞癌的發(fā)生發(fā)展；②IL-17A可引起內皮細胞的黏附分子表達上升，如ICAM-1、E選擇素，從而促進細胞的遷移與再定植；③IL-17A可以直接或者間接地抑制或促進腫瘤的生長。白細胞分泌的IL-17A增加，可以促進巨噬細胞分泌IL-1β、IL-6和TNF-α，從而刺激淋巴細胞的聚集和影響其功能，包括腫瘤特異性T淋巴細胞（CTL）。IL-6又可以通過JAK1和JAK2傳導通路，磷酸化激活STAT3信號通路，改變腫瘤細胞周期，抗凋亡，促進腫瘤的生長。

Gaur P等[27]對45名口腔鱗狀細胞癌（OSCC）患者和40名健康志愿者的外周血T細胞亞群分析發(fā)現，TH17細胞高表達于口腔鱗狀細胞癌患者的早期階段和未發(fā)生遠處轉移者，Tregs細胞高表達于口腔鱗狀細胞癌患者的高級階段和發(fā)生遠處淋巴結轉移者，Th17（CD4+IL17A+）和Treg（CD4+CD25+FOXP3+）細胞在患者中保持相互平衡的關系，Th17（CD4+IL17A+）與CD4+T、CD8+T細胞成正相關，Treg（CD4+CD25+FOXP3+）與CD4+T、CD8+T細胞成負相關，TH17/Treg比值在口腔鱗狀細胞癌早期階段升高，在口腔鱗狀細胞癌高級階段下降。這種TH17和Treg的變化規(guī)律對于判斷口腔鱗狀細胞癌患者的預后具有重要意義。Lee JJ等[28]的研究也證實了在口腔鱗狀細胞癌的腫瘤微環(huán)境中，IL-17+T細胞在進展期的口腔鱗狀細胞癌組織中較正常組織顯著升高，TH17細胞和IL-17+FOXP3+腫瘤浸潤淋巴細胞參與抗腫瘤免疫和促炎反應。IL-17與口腔鱗狀細胞癌的生存預后關系，目前尚缺乏明確的臨床報道與細胞實驗，可進一步深入研究。

近年來，研究發(fā)現IL-17Ars2275913和IL-17Frs2397084基因多樣性與口腔鱗狀細胞癌的發(fā)病風險和腫瘤的分期、分化顯著相關[29]，此外，IL-17A和IL-17F基因多樣性可與吸煙、飲酒相互作用，增加了口腔鱗狀細胞癌的發(fā)病風險。

5 展 望

IL-17作為促炎細胞因子，具有促腫瘤與抗腫瘤雙重作用，參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展。近年來，研究發(fā)現其在口腔鱗狀細胞癌的進展中具有重要作用，并影響其預后，但其確切的作用機制尚無定論，仍需進一步深入研究。研究IL-17在口腔鱗狀細胞癌中的作用機制及其與其他細胞因子之間的相互作用機制，可為口腔鱗狀細胞癌的早期診斷和預后判斷提供參考，為口腔鱗狀細胞癌的免疫治療提供理論依據。

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（2016-01-20收稿）

R739.85

A doi:10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.028

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王 敏（1990-），女，碩士生。E-mail：1039158291@QQ.com