高度關注糖尿病視網膜病變的防治工作

任 湘，張 明

（四川大學華西醫院眼科，四川成都610041）

高度關注糖尿病視網膜病變的防治工作

任 湘，張 明*

（四川大學華西醫院眼科，四川成都610041）

糖尿病是一種由于胰島素分泌不足或胰島素抵抗而引起的慢性終身性疾病，主要影響全身中小血管，隨著病情進展會導致心、腦、腎功能受損和眼部病變等多種并發癥，全球糖尿病的患者越來越多，根據國際糖尿病聯盟2013年的最新統計，全球糖尿病在20~79歲成人中的患病率為 8.3%，患者人數已達3.66億，其中80%在發展中國家，預計到 2030年全球將有5.52億患者[1]。我國隨著經濟高速發展、生活方式改變和老齡化進程的加速，糖尿病患病率正呈快速上升趨勢，成為繼心腦血管疾病和腫瘤之后另一個嚴重危害人類健康的重要慢性非傳染性疾病。我國糖尿病由1980年的0.67%增加至2010年11.6%，30年的時間增加了近20倍，2003年WHO預計到2025年全球糖尿病人將達到3億人，實際上到2011年國際糖尿病聯盟公布已達到 3.66億人，其中中國患者將近一億人[2]。

糖尿病性視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病影響全身微血管較常見的一種并發癥，糖尿病可并發糖尿病性視網膜病變、虹膜新生血管性青光眼等眼部病變，影響視覺功能，嚴重時可致盲。隨著經濟能力、健康管理意識的提高、患者就醫及遵醫囑的意識加強，使得糖尿病血糖整體控制水平提高，并發癥的發生率也相應的降低。盡管過去30年各國的糖尿病性視網膜病變的發病率研究報道中發現DR的發病率在下降，但是由于各國的人種差異，研究方法不同以及醫療水平上的差異導致各國DR的報道的患病率不一，印度為 17.6%[3]，美國為33.2%[4]，中國農村為43%[5]。糖尿病性視網膜病變威脅視力的眼底病變主要有嚴重非增殖性糖尿病性視網膜病、增殖性糖尿病性視網膜病變等引起的黃斑水腫、玻璃體積血、新生血管性青光眼及牽拉性視網膜脫離等。2009年研究報道邯鄲當地糖尿病的患病率為 6.9%，糖尿病性視網膜病變的發病率為43.1%，其中嚴重的增殖性糖尿病性視網膜病變（PDR）為1.6%，黃斑水腫患病率為5.2%[5]。

越來越多的糖尿病人不僅帶來了極大的健康危害，更帶來了巨大的經濟負擔。2005年我國糖尿病所造成的間接經濟負擔約為 175.39億元[6]，2002年的一項研究顯示，81%的糖尿病相關醫療費被用來治療各種并發癥，2型糖尿病合并微血管、大血管病變及同時合并兩種病變患者的年直接醫療費用，分別是無并發癥組的3.18倍、4.13倍和10.35倍。糖尿病的并發癥之一DR不僅僅給患者家庭造成嚴重的經濟負擔，同時也影響糖尿病患者的心理健康及生活質量。對處于正值中壯年的嚴重威脅視力的糖尿病性視網膜病變不僅僅影響患者的日常生活、工作，更重要的是對患者造成嚴重的心理負擔，對未來生活失去信心，導致患者就醫治療的依從性降低，血糖控制不佳，進一步促進糖尿病性視網膜病變進展，形成惡性循壞。

對于一旦診斷明確的糖尿病患者，最基本的一定要嚴格控制好血糖，每年定期行眼底檢查，對于視力無明顯下降及眼底改變10年以上病程的糖尿病患者，建議每半年行眼底檢查，定期就診，以便早期發現糖尿病視網膜病變，早期治療。對于已經確診為DR的患者，根據DR的分期定期行眼底檢查，及時治療，阻止病情進一步發展惡化，挽救剩余視力。因此，對于DR重在預防，控制好血糖及影響病情進展的相關因素。一旦診斷為DR，在控制好病情進展危險因素的基礎上，早期發現威脅視力的眼底改變，及時給予相應的治療，防止病情惡化形成不可逆的視力損傷。

那如何在不同階段針對不同的情況來防治DR呢？以下幾方面值得關注：

1 血糖、血壓、血脂、糖化血清白蛋白（GA）、糖化血紅蛋白

DR是糖尿病微血管病變之一，糖尿病性微血管病變的最直接原因就是血管長期處于高血糖的環境，引起毛細血管內皮及周細胞的損傷死亡、毛細血管床的閉塞、基底膜增厚、新生血管形成等一系列的眼底改變，血糖異常還會導致血液中糖基化產物-糖化血紅蛋白及糖化血清蛋白異常升高，糖基化終產物介導的對血管內皮的炎性損傷為DR機制之一。研究顯示糖化血清白蛋白作為一種糖化蛋白，是一種糖基化終產物的前體，可增強氧化應激損傷，加重對視網膜血管內皮的損傷[7]，因此GA可能對于糖尿病患者微血管病變的風險評估有重要意義。有研究發現糖化血紅蛋白小于7%對DR病情發展有保護作用。Wisconsin糖尿病視網膜病變流行病研究小組（WESDR）發現[8]HbAlc基線值越高，DME的風險越大，與HbAlc＜9.4%的糖尿病患者相比，HbAlc在9.5%～10.5%之間發生DME的相對危險度為1.90，HbAlc＞12.1%發生DME的相對危險度為3.37[9]。高血壓，特別是慢性高血壓，可損害血管內皮細胞，導致血管結構的變化和功能障礙，導致血流速度減慢、基底膜增厚，加重視網膜缺血缺氧。許多研究報道高血壓可促進DR的發展[10-12]，有研究報道特別是舒張壓的增高對于DR的進展有顯著影響[13]。對于血壓控制的藥物選擇上，UKPDS研究發現倍他樂克及ACEI控制血壓能降低DR發生的風險。血脂異常是DR的危險因素，WESDR研究發現血清中的高膽固醇對于用胰島素控制血糖的患者眼底硬性滲出發生的風險增高。ACCORD研究發現對于血脂異常的糖尿病患者，用菲諾貝特降脂有利于降低DR及DME的風險[14-15]。因此，血糖、血壓和血脂的異常對DR的進展有一定的促進作用，控制好血壓、血糖和血脂是預防DR的基礎。

影響DR病情發展的關鍵因素之一為糖尿病病程[16]，病程越長，DR發生率越高，由NPDR向PDR轉變的風險越大。對于1型糖尿病，5～10年病程患者中有27%發展為DR，對于超過10年病程的為71%，超過30年為90%。對于2型糖尿病患者，11～13年發生背景型DR的患病率為23%，大于16年病程的患病率為60%，且PDR為3%[17]。微血管瘤是DR較早的改變之一，微血管瘤可以不斷出現與消失，漸漸增多的微血管瘤是DR進展的危險因素。有學者報道存在于周邊部的病灶是DR進展為PDR的高危因素，因此對于周邊部的不易發現的病變更加應該引起醫生的重視[18]。利用超廣角眼底鏡充分散瞳檢查更易發現周邊部的病變，更利于評估病情[19]。盡管棉絨斑是由于視網膜小動脈的閉塞引起的局部梗死灶，但有學者研究報道早期的棉絨斑和DR的進展無明顯相關關系。極低水平的微量白蛋白尿可以作為預測2型糖尿病患者視網膜病風險的有效指標，蛋白尿對于DR發生的風險及進展有相關關系[20]，但沒有臨床的研究表明蛋白尿及腎功能的改善會延緩DR的進展。對于在兒童時期出現1型糖尿病，糖尿病性視網膜病變在青春期前很少發展，在青春期病情進展快，可能與生長激素、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、性激素及血壓的增高有關，這些激素的增高增強了胰島素抵抗，使血糖控制不佳，進而促進病情發展。因此對于診斷為1型糖尿病的兒童，在青春期期間需密切隨訪。在青春期男孩DR的發生率要高于女孩，可能與男孩體內睪酮水平有關系。玻璃體不完全后脫離患者較玻璃體完全后脫離者更易發生增殖性糖尿病性視網膜病變[21]。此外，白內障手術也會促進糖尿病性視網膜病變病情的進展。

總之，對于一旦明確診斷的糖尿病患者，密切關注促進病情進展的相關因素，如血糖、血壓、血脂的監測與控制，定期復查糖化血紅蛋白、腎功能，提高警惕。定期行眼底檢查，及早的發現病情進展的趨勢，及時治療。

2 早期發現威脅視力的糖尿病性視網膜病變

糖尿病性視網膜病變為糖尿病DM全身微血管病變的一部分，其機制主要為高血糖引起毛細血管內皮及周細胞功能紊亂及缺失，導致視網膜內屏障受到破壞，毛細血管通透性增加，糖基化產物聚集、基底膜增厚，形成血管瘤，單位體積內毛細血管數量減少，內層視網膜血流灌注減少，長期處于缺血缺氧的環境，輕則引起視網膜神經上皮層死亡，重則誘導血管內皮生長因子、血小板衍生生長因子、堿性成纖維細胞生長因子以及一些炎癥介質的釋放，從而激活一系列的缺血反應轉導通路誘導新生血管及纖維增殖膜的形成，視網膜內屏障的破壞以及新生成的功能不健全的血管會致滲漏血液中成分到血管外，引起視網膜水腫。由于黃斑區血流量大及液體動力學的影響，視網膜液體及滲出物易在黃斑區堆積，形成黃斑水腫。容易被忽略的是糖尿病性視網膜病變引起的神經纖維層的損傷，由于缺血缺氧引起視網膜內神經組織中的神經節細胞、Müller細胞等死亡可出現神經上皮層的變薄，形成糖尿病性視神經病變。OCT可以測量神經纖維層的厚度，但通常合并視網膜的水腫，使得視網膜的厚度測量值變大，因此往往被忽略。但是糖尿病患者在出現眼底血管的改變（滲出、出血、棉絨斑、微動脈瘤和新生血管等）之前，患者的色覺異常（獲得性的藍綠色覺障礙）、微視野（黃斑中心的視網膜敏感度下降）、對比敏感度（高頻空間下降）及ERG（b波及OPs震蕩電位異常）已經出現了異常。這對我們早期診斷糖尿病性視網膜病變有極好價值。但在實際工作中，我們更加關注的是威脅視力的糖尿病性視網膜病變，比如缺血缺氧引起的黃斑水腫、無灌注區、視網膜內微血管異常、微動脈瘤、虹膜新生血管，甚至更為嚴重的新生血管引起的玻璃體積血及牽拉性視網膜脫離。因此，對于這些威脅視力的糖尿病性眼底改變，做到早發現，及時治療，這對于DR患者的預后是極其重要的。

糖尿病性黃斑水腫是在未出現增殖性糖尿病性視網膜病變前影響視力的最常見原因，在沒有出現OCT之前，眼底熒光血管造影作為發現黃斑水腫的主要檢查手段。自從20世紀90年代第一臺OCT出現后，被譽為活組織切片檢查的OCT，能很好的反映黃斑區結構肉眼難以觀察到的黃斑區的細微改變，對于糖尿病性黃斑水腫有很形象直觀的診斷意義，和熒光素血管造影比較起來，因為其無創性而被廣泛應用，歷經幾代發展，OCT有著更高的分辨率，能更好的反映病變組織的細微變化，更深的掃描深度，同時也能觀察脈絡膜厚度的變化。OCT對于糖尿病性黃斑水腫的病情變化的觀察有明顯的優勢，可以作為治療前后的療效觀察。近幾年新出的OCT血管成像能橫斷面顯示黃斑區深淺不同層次的血管，及各個層面的缺血區，結合軟件可定量計算后極部的缺血面積。OCT和眼底血管造影結合，能更加形象直觀地反應糖尿病視網膜病變部位及程度。對于靠近周邊部的糖尿病性視網膜病變，由于受掃描范圍的限制，OCT血管成像難以反映周邊部視網膜病變情況，并且OCT血管成像更多的是反映視網膜血管的結構，不能反映視網膜血管有無滲漏，因此OCT血管成像不能徹底地代替眼底血管造影，各有各的優勢，對于晚期糖尿病患者，腎臟功能不好者，OCT血管成像有一定的參考價值。

2002年16國學者共同探討并重新對糖尿病性視網膜病變進行了新的的分期，根據預后的不同分為非增殖期和增殖期，其中非增殖期又按病情輕重分為輕中重三個等級，重度非增殖性DR的診斷標準遵守4-2-1原則。強調了重度NPDR存在著極高向PDR轉變的風險。重度NPDR超過50%在15個月內會進展成增殖性糖尿病性視網膜病變，一旦發現增殖前的嚴重非增殖性糖尿病性視網膜病變需引起醫生的高度重視，及時行全視網膜激光光凝，加大隨訪頻率，阻止病情進一步發展。因此對于嚴重非增殖的糖尿病性視網膜病變應該及早發現，及早治療。

慢性炎癥及缺血誘導的新生血管生成是增殖性糖尿病性視網膜病變的主要機制[22]。早期新生血管通常是無癥狀的，無明顯的視力下降，等到出現血管受到不完全后脫離的玻璃體的牽拉、視網膜的撕裂以及血管閉塞引起的玻璃體出血，患者才覺得明顯的視力受損。增殖性糖尿病性視網膜病變可并發牽拉性視網膜脫離及反復的玻璃體腔出血，從而導致不可逆的視力損傷。現在的大部分研究認為VEGF能促進新生血管的生成并增加血管的通透性，因此對于糖尿病性黃斑水腫及PDR，抗VEGF治療能改善血管的通透性而減少水腫，能抑制新生血管的生成及促進新生血管的消退，但是對于某些頑固性的PDR，抗VEGF治療無明顯效果，這就提醒我們，低度的慢性炎癥在PDR的發病機制中也許有重要的意義。現在很多學者將PDR的研究重點放在玻璃體甚至前房中炎性因子與PDR的相關關系上[23]，試圖找到能反映PDR的生物學標記，希望有朝一日能從不同的方向更好地去治療頑固性PDR。

3 糖尿病性視網膜病變的治療及存在的問題

對糖尿病患者的健康宣教是最基礎的治療，積極平穩地控制好血糖水平是糖尿病性視網膜病變的一級預防，同時也是防治糖尿病性視網膜病變的最基礎最重要的手段；早期發現患者眼底出現出血、滲出、微動脈瘤、新生血管、黃斑水腫等，行眼底血管造影及OCT等檢查，明確病情，指導分期是DR的二級預防；根據病情及早恰當的治療，積極挽救剩余視力，是DR的三級預防。DR發生玻璃體積血、視網膜脫離等嚴重并發癥時，即便再通過手術治療，患者視力預后也很差。因此，DR的治療重在預防，嚴格監測并控制好血糖，早期進行視網膜病變的篩查及定期隨訪，這是治療DR最有效的方法。

DME患者傳統的標準治療方案是黃斑部局灶性和格柵樣光凝[24]。前者適用于治療局灶性黃斑水腫及局部微動脈瘤，后者適用于治療彌漫樣或囊樣黃斑水腫。對于彌漫性黃斑水腫，采用閾值下的黃斑區格柵樣光凝和傳統的格柵樣光凝能達到一樣的治療效果，且閾值下的激光光凝對視網膜神經纖維層的損傷更小，所引起的炎性反應更小[25]。黃斑區光凝僅對于治療局限性黃斑水腫療效顯著，對于持續的彌漫性黃斑水腫患者療效欠佳。有研究表明玻璃體腔注射曲安奈德 （triamcinolone acetonide，TA）或者Dexamethasone對于持續性的DME有效[26]，但玻璃體腔注射TA或者Dexamethasone有引起激素性青光眼及并發性白內障的風險。大量的研究表明VEGF在DME的發展過程中起了重要作用，將抗VEGF的生物制劑應用于DME的治療成為國內外治療黃斑水腫的熱點。抗VEGF治療能明顯減輕黃斑水腫，提高患者的視力，和TA比起來不存在并發性白內障和激素性青光眼的風險，但療效時間較短，一般持續1個月左右，大多數患者需重復行玻璃體腔注射，存在費用昂貴等問題，此外，長期多次行抗VEGF治療，可能使得組織纖維生長因子濃度增加，組織纖維生長因子與血管生成因子比值增大，繼而向PDR轉變的風險增大[27-28]。玻璃體切除術對于黃斑水腫的治療應用有限，對于糖尿病性黃斑水腫合并玻璃體牽引綜合癥引起的黃斑水腫，手術可解除玻璃體的牽引，減輕黃斑水腫，同時有學者認為玻璃體中含有大量的血管炎性因子、VEGF等，手術能清除這些致病因子，有利于減輕黃斑水腫。綜合各種治療方式的優缺點，目前糖尿病性黃斑水腫的治療傾向于將激光、玻璃體腔注射抗VEGF、玻璃體腔注入TA等治療聯合，有助于從不同的發病機制及層面去治療頑固性黃斑水腫，提高其應答率，維持療效。

重度非增殖期及增殖期DR建議及早行全視網膜激光光凝，激光能量要足夠。值得注意的是對于早期的黃斑水腫的治療，當黃斑水腫行全視網膜激光光凝會加重黃斑水腫，原因在于周邊的視網膜血流量減少，黃斑區的血流量增多，增加了血管靜水壓，更易形成黃斑水腫，因此不提倡黃斑水腫時行全視網膜激光光凝，可先行抗VEGF治療黃斑水腫，1周后再行全視網膜激光光凝，使得激光光凝更易實施，且效果更加理想。一般在玻璃體腔注入抗VEGF后一周左右為行視網膜激光光凝的最佳時間，行全視網膜激光光凝的激光反應級別要比格柵樣光凝大，能量要更高，一般為3級反應光斑。

DR引起的玻璃體積血，少量的玻璃體出血可先觀察，待其自行吸收，大量的玻璃體積血，嚴重引起視力下降且不易判斷眼底病情進展則需行手術清除。行玻璃體切除術前先可行抗VEGF治療，減輕視網膜的水腫，消退部分新生血管，防止手術中出血不止，減少硅油填充的幾率及其所帶來的并發癥，同時也方便術中行全視網膜激光光凝[29]。術中可使用TA輔助行玻璃體切除，將玻璃體充分切凈，減少新生血管膜沿著殘余玻璃體視網膜界面生長的幾率。對于增殖性糖尿病性視網膜病變引起的牽拉性視網膜脫離，行玻璃體切除術促使視網膜的解剖復位，旨在挽救患者剩余視力。若DR并發虹膜新生血管性青光眼，先行DR的治療，虹膜新生血管有消退的可能[30]，眼壓會自行下降，而DR治療后新生血管未消退則考慮抗VEGF治療，待新生血管消退后再考慮行抗青光眼治療。

總之，DR的治療是個長期且曲折的過程，嚴格地控制血糖是降低DR發生和發展的有效措施，控制好影響DR進展的危險因素，定期行眼底檢查，根據情況行視網膜激光光凝、玻璃體腔注射抗VEGF藥物、玻璃體腔注射TA或者多種治療聯合應用，必要時行玻璃體視網膜手術，阻止病情進一步發展惡化，挽救剩余視力。

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（2016-04-20收稿）

R774.1

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.005

張 明，男，教授。E-mail：zhangmingscu@126.com