血管老化研究熱點的聚類分析

李彥文　葉田園　林　靈　烏恩奇　李志勇

(中國中醫科學院中醫藥信息研究所，北京　100700)

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血管老化研究熱點的聚類分析

李彥文葉田園1林靈1烏恩奇1李志勇1

(中國中醫科學院中醫藥信息研究所，北京100700)

摘要〔〕目的對近年來血管老化的研究熱點進行文獻聚類分析。方法采用Pubmed分面檢索與聚類分析系統，以“Vascular Aging(血管老化)”為檢索主題詞，提取Medline對血管老化涉及的藥物、疾病、癥狀、基因本體與基因蛋白等聚類信息，并進行文獻驗證與分析。結果經聚類發現與血管老化相關的主要疾病10種，如高血壓、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病等；獲得了血管老化相關的基因本體信息，從生物過程分析涉及血管擴張、血管生成、細胞凋亡等；從分子功能上涉及激活乙醇胺磷酸胞苷酰轉移酶、激活脫氧核糖二嘧啶光裂解酶和激活RNA指導的RNA聚合酶等；細胞組件有膠原蛋白、基底膜、染色體端粒酶等；獲得血管老化相關基因60個；在藥物方面聚類得到血管內皮生長因子、去甲腎上腺素等主要化藥15種，茶樹根、昆布、大蒜等中草藥30種。結論PubMedplus是一種非常實用的生物醫藥信息文本挖掘工具，對血管老化研究熱點的聚類分析將為基礎和臨床研究提供極具價值的線索。

關鍵詞〔〕血管老化；PubMedplus

1中央民族大學中國少數民族傳統醫學研究院

第一作者：李彥文(1980-)，女，博士，助理研究員，主要從事中醫藥信息學研究。

血管老化曾被認為是導致心腦血管疾病和神經退行性疾病的一個必然發展的風險因素〔1～3〕，但新的觀點表明可通過適度干預血管老化而實現老年健康目標〔4〕。Pubmed分面檢索與聚類分析系統是基于Pubmed的一款文獻分析軟件，采用Pubmed官方授權的接口，可從期刊、國家、機構、作者等30多個層面實現對文獻的聚類分析。本文利用PubMedplus文獻聚類功能，描繪近年來血管老化的研究熱點，以期為血管老化相關疾病的預防與基礎研究提供新的線索。

1數據來源及分析方法

使用PubMedplus，以“Vascular Aging(血管老化)”檢索pubmed，檢索日期為2013年10月，共檢出文獻15 702條。采用PubMedplus提供的分析方法，對血管老化相關疾病、癥狀、生物學過程、功能基因、使用的藥物等進行分析。經專業判斷，剔除重復內容。

2結果與分析

2.1與血管老化相關的疾病將聚類疾病信息在Medline中與“Vascular Aging”共檢，并剔除重復項，得到與血管老化相關的疾病，以文獻數量作為排序依據，前10位依次為高血壓(Hypertensive disease)2 779篇；動脈粥樣硬化(Atherosclerosis)1 814篇；阿爾茨海默病(Alzheimers disease)1 533篇；心血管疾病(Cardiovascular diseases)1 503篇；老年性癡呆(Dementia)1 452篇；記憶障礙(Memory disorders)139篇；過早老化綜合征(Premature aging syndrome)119篇；高胰島素血癥(Hyperinsulinism)51篇；血液凝固障礙(Blood coagulation disorders)33篇；Werner綜合征(Werner syndrome)19篇。與血管老化關系最為密切的疾病仍是高血壓、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病等。

2.2血管老化相關癥狀經PubMedplus聚類，剔除重復項并選擇篇數≥20的癥狀，依次為：僵硬(stiffness)731篇；體重問題(body weight problem)577篇；無感覺(absence of sensation)154篇；無力虛弱(asthenia)119篇；癲癇發作(seizures)94篇；心絞痛(angina pectoris)92篇；抑郁癥狀(depressive symptoms)59篇；疲勞(fatigue)77篇；高碳酸血癥(hypercapnia)44篇；暈厥(syncope)37篇；頭痛(headache)35篇；眩暈(vertigo)34篇；肌肉抽搐(muscle twitch)25篇；運動功能減退(hypokinesia)23篇。血管老化是一個漸進的生物過程，涉及血管細胞、酶、生物化學變化及信號通路修飾等，雖然已知其與動脈硬度增加、中央彈性動脈擴張及血管內皮功能受損等病理過程關聯〔5〕，但并無典型的臨床變化特征益于確診。無癥狀表現(absence of sensation)亦是血管老化早期預防的難點，有研究者提出采用X射線與CT圖像進行血管鈣化定量評估以了解血管老化進展〔6〕。

2.3血管老化相關的基因信息聚類將文獻聚類得到的血管老化相關基因信息，在NCBI的GenBank數據庫中進行修正，保留源于人(Homo sapiens)的基因信息，剔除無用或錯誤信息，以文獻數量作為該基因的關注度并排序。見表1。

表1　與血管老化相關基因的信息

2.4血管老化基因本體(GO)分析GO是在生物信息領域廣泛使用的本體，表示生物知識基因產物功能的信息〔7〕，涉及生物過程、 分子功能、細胞組件之間內在的關系〔8〕。GO和GO注釋是生物信息管理和知識發現的重要資源〔9〕。Zhang等〔10〕即利用GO和KEGG的pathway數據庫預測了年齡相關性眼黃斑變性(AMD)的致病基因與信號通路。本文分別對血管老化涉及的生物過程、分子功能、細胞組件進行GO聚類，剔除重復項并選擇篇數≥20的文獻，其中血管老化涉及的分子功能有：激活乙醇胺磷酸胞苷酰轉移酶(ethanolamine-phosphate cytidylyltransferase activity)342篇，激活脫氧核糖二嘧啶光裂解酶(deoxyribodipyrimidine photo-lyase activity)303篇，激活RNA指導的RNA聚合酶(rna-directed rna polymerase activity)212篇，激活MAP激酶(map kinase activity)137篇，胰島素樣生長因子受體結合(insulin-like growth factor receptor binding)112篇，激活氧化物歧化酶(superoxide dismutase activity)111篇，成纖維細胞生長因子受體結合(fibroblast growth factor receptor binding)110篇，血小板源性生長因子受體結合(platelet-derived growth factor receptor binding)90篇，白細胞介素-6受體結合(interleukin-6 receptor binding)89篇，激活泛素蛋白連接酶(ubiquitin-protein ligase activity)85篇，激活β-腎上腺素能受體(beta-adrenergic receptor activity)60篇，激活α-腎上腺素能受體(alpha-adrenergic receptor activity)39篇，與白細胞介素-1受體結合(interleukin-1 receptor binding)30篇，激活過氧化物酶(peroxidase activity)24篇，激活磷脂酶A2(phospholipase a2 activity)20篇。血管老化涉及的生物過程有：血管擴張(vasodilation)851篇，血管收縮(vasoconstriction)547篇，血管生成(angiogenesis)516篇，細胞凋亡(apoptosis)434篇，依賴于DNA的轉錄414篇，細胞循環(cell cycle)191篇，血小板聚集(platelet aggregation)120篇，細胞周期的調控(regulation of cell cycle)101篇，細胞增殖(cell growth)92篇，生物礦化組織的發展(biomineral tissue development)54篇，平滑肌細胞增殖(smooth muscle cell proliferation)54篇，突觸傳遞(synaptic transmission)53篇，神經發生(neurogenesis)44篇，血壓調控(regulation of blood pressure)38篇，肌細胞增殖(muscle cell proliferation)36篇，一氧化氮生物合成過程(nitric oxide biosynthetic process)31篇。血管老化涉及的細胞組件有：膠原蛋白(collagen)794篇，基底膜(basement membrane)236篇，質膜(plasma membrane)201篇，染色體端粒區(chromosome;telomeric region)165篇，subrhabdomeral池134篇，軸突(axon)125篇，細胞骨架(cytoskeleton)117篇，髓鞘(myelin sheath)115篇，質體球(plastoglobule)103篇，Ⅲ型中間絲(type iii intermediate filament)102篇，內質網(endoplasmic reticulum)87篇，基底層(basal lamina)51篇，過氧化物酶體(peroxisome)46篇，彈性纖維(elastic fiber)43篇，肌漿網(sarcoplasmic reticulum)36篇，神經絲蛋白(neurofilament)24篇。

2.5血管老化相關的化藥聚類經Pubmedpro聚類，剔除重復項并選擇文獻數量排序前15的藥物，其中血管內皮生長因子504篇，去甲腎上腺素359篇，血管擴張劑291篇，抗高血壓藥255篇，抗氧化劑244篇，胰島素167篇，血管收縮劑164篇，精氨酸139篇，硝普鈉128篇，糖胺聚糖127篇，去氧腎上腺素114篇，血管緊張素轉換酶抑制劑111篇，雌激素108篇，異丙腎上腺素103篇，依前列醇92篇。經文獻驗證，血管內皮生長因子、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管擴張劑等均具有調控血管的作用。雌激素對血管內皮具有保護和調控作用，可通過增加內皮型一氧化氮合酶(NOS)和調節前列環素、血栓素A2的釋放而增加血管內皮細胞內源性NO水平，調節血管張力〔11〕。左旋精氨酸對缺血后血管新生有促進作用，其能誘導人低氧誘導因子(HIF)-1表達，增加缺氧耐受和增強血管內皮生長因子(VEGF)的保護內皮作用〔12〕。珠母貝糖胺聚糖能抑制腫瘤血管生成〔13〕，而異丙腎上腺素能損傷血管內皮分泌功能，致P-選擇素、人組織型纖溶酶原激活因子(tPA)等分泌增多，cNOS活性下降〔14〕。

2.6血管老化相關中草藥的聚類文獻聚類發現對血管老化有影響的中草藥共30種，未在表2列出的有雞內金、豌豆、麥芽、番荔枝、馬錢子、海藻、豬膽汁、川芎、白芥子、向日葵花、蓖麻子、元寶草、番木瓜、丹參、刺桐花、水牛角，無法指認的有GOU Shu Pi、XIANG Hei Zhong Cao Zi、HA Jie、HA Shi Mo、YE ZI。凡屬《中國藥典》(2010年版)收載的中草藥，按《藥典》補充來源、功效；未在《藥典》收錄的中草藥，從其他書籍中補充來源、功效，并以文獻篇數排序，見表2。經文獻再驗證，茶樹根能抗動脈粥樣硬化〔15〕；昆布多糖具有調血脂、降血糖、抗凝血、抑制血管生成等作用〔16〕；大蒜素能抗糖尿病所致的大鼠血管內皮損傷〔17〕，抑制家兔血管成形術后的內膜增生，干預血管重塑〔18〕；紅花的活性成分羥基紅花黃色素能促進血管內皮細胞黏附和提高內皮細胞線粒體活性〔19〕。

表2　血管老化防治用中草藥信息

1)參考《中華人民共和國藥典》(2010年版)

從海量文本中發現潛在規律和趨勢為主要任務的文本挖掘工具越來越受到科研工作者歡迎，其對文獻的分類、回歸、聚類和關聯等功能可以幫助科研工作者更快地發現有益信息。Medline是當前國際上最權威的生物醫學文獻數據庫，PubMed分面檢索與聚類分析系統是基于Medline和Pubmed搜索引擎的文獻檢索和聚類分析工具，分為定制版(PubMedplus)和免費版(PubMedpro)，具有輔助檢索、課題輔助分析、指導文章發表和機構分析等功能，除了可實現對文獻發表年代分布、產出機構、發表期刊、作者與合作團隊、國家地區等的聚類外；利用主題詞間聚類還能發現潛在的研究熱點，這一功能是通過對文獻涉及的藥物、疾病、治療、癥狀、基因本體、基因蛋白、食品、解剖等的文本聚類和排序得到的。本文即是使用了PubMedplus的主題詞間聚類，對血管老化相關的研究熱點進行了聚類和分析。雖然導致心血管疾病的危險因素如高血壓、高膽固醇血癥已有有效方法控制，但血管硬化、重構等“血管老化”異常病理改變對心血管疾病發生的影響卻往往被忽略〔20〕。新近的研究越來越將血管老化指向動脈粥樣硬化、腦卒中、老年性癡呆等疾病的危險因素。本文結果將有益于血管老化的臨床觀察、診斷與防治；而在GO、基因蛋白方面的聚類信息將為基礎研究工作提供有益指引。

參考文獻3

1Dall TM,Gallo PD,Chakrabarti R,etal.An aging population and growing disease burden will require a large and specialized health care workforce by 2025〔J〕.J Health Aff,2013；32(11):2013-20.

2Veronica G,Esther RR.Aging,metabolic syndrome and the heart〔J〕.Aging Dis,2012；3(3):269-79.

3Sawabe M.Vascular aging：from molecular mechanism to clinical significance〔J〕.Geriatr Gerontol Int,2010；10(1)：S213-20.

4El Assar M，Angulo J，Vallejo S，etal.Mechanisms involved in the aging-induced vascular dysfunction 〔J〕.Front Physiol,2012；132(3)：132.

5Kotsis V，Stabouli S，Karafillis I，etal.Early vascular aging and the role of central blood pressure〔J〕.J Hypertens,2011；29(10)：1847-53.

6Fukushima S,Araki T,Tohno Y.Quantitative assessment of vascular calcification-potential for diagnosis of vascular aging〔J〕.Clin Calcium,2008；18(7)：953-8.

7Gene Ontology Consortium.Gene ontology consortium:going forward〔J〕.Nucleic Acids Res,2015；43(Database issue):D1049-56.

8Nam D，Kim SB，Kim SK，etal.ADGO:analysis of differentially expressed gene sets using composite GO annotation〔J〕.Bioinformatics,2006；22(18):2249-53.

9Li Y,Yu H.A robust data-driven approach for gene ontology annotation〔J〕.Database(Oxford),2014：113.

10Zhang J,Xing Z,Ma M,etal.Gene ontology and KEGG enrichment analyses of genes related to age-related macular degeneration〔J〕.Biomed Res Int,2014;2014:450386.

11Novella S,Dantas AP,Segarra G,etal.Vascular aging in women:is estrogen the fountain of youth〔J〕?Front Physiol,2012；6(3)：165.

12李皓雲，黃震浩，黃婧娟，等.左旋精氨酸對大鼠下肢缺血后血管新生的影響及機制的研究〔J〕.山西醫藥雜志,2013；42(5)：492-4.

13吳紅棉，蔣巧俊，范秀萍，等.珠母貝糖胺聚糖對雞胚絨毛尿囊膜血管生成的影響〔J〕.中國藥理學通報,2008；24(3)：374-7.

14殷慧群，張定國，許敏，等.異丙腎上腺素對大鼠血管內皮功能的影響及鴻寶心腦康膠囊的干預作用〔J〕.中藥藥理與臨床,2005；21(5)：40-1.

15第四軍醫大學第二附屬醫院冠心病研究協作組.茶樹根防治動脈粥樣硬化的研究〔J〕.第四軍醫大學學報,1980;(1):2-4.

16袁秀麗，呂嘉櫪，肖靜，等.昆布多糖的研究進展〔J〕.安徽農業科學,2010；38(27)：15447-8.

17譚斌，胡明山，黃煌，等.大蒜素對糖尿病大鼠血管內皮損傷的保護作用〔J〕.現代中西醫結合雜志,2006;15(24)：3335-6.

18巫少榮，常青，李自成.大蒜素對兔血管成形術后再狹窄血管重塑的干預作用〔J〕.中藥材,2011；34(12)：1925-7.

19張明宇，劉丙辰，韋國干，等.羥基紅花黃色素A對血管內皮細胞黏附功能的影響〔J〕.重慶醫學,2013；12(5)：493-5.

20Barodka VM,Joshi BL,Berkowitz DE,etal.Implications of vascular aging〔J〕.Anesth Analg,2011；112(5)：1048-60.

〔2015-03-17修回〕

(編輯袁左鳴)

·心、腦血管及代謝性疾病·

Information visualization analysis of the hotspots research in the vascular aging

LI Yan-Wen，YE Tian-Yuan，LIN Ling，etal.

Institute of Information on Traditional Chinese Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China

【Abstract】ObjectiveTo analyze the research hotspot of vascular aging in recent years.MethodsThe cluster information of drugs,diseases,symptoms,gene ontology and gene protein which were related to vascular aging were extracted by Aced research and cluster analysis of Pubmed.ResultsThere were 10 main diseases related to vascular aging:hypertention,atherosclerosis,Alzheimer's disease,and so on.Biological process of gene ontology contained vasodilation,angiogenesis,apoptosis,etc.Ethanolamine-phosphate cytidylyltransferase activity,deoxyribodipyrimidine photo-lyase activity,RNA-directed RNA polymerase activity and other molecular function,collagen,basement membrane,plasma membrane and other cell components participated in vascular aging.60 related genes were obtained.In the determination of drugs,15 kinds of chemical drugs and 30 kinds of traditional Chinese medicines were obtained.ConclusionsPubMedplus is a very useful text mining tool for biopharmaceutics information.Cluster analysis of vascular aging will provide valuable clue for fundamental and clinical studies.

【Key words】Vascular aging;PubMedplus

通訊作者：李志勇(1978-)，男，博士，副研究員，碩士生導師，主要從事中藥與民族藥的藥效與物質基礎研究。

基金項目：國家自然科學 (No.81473797)；北京市教委青年英才項目(No.YETP1293)

中圖分類號〔〕R54〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2016)01-0058-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.025