雌激素及其受體介導的5-羥色胺能系統在情緒調控中的作用研究進展

郝　志　劉　歡　喬明琦.山東中醫藥大學藥學院，山東濟南　50355；.山東中醫藥大學中醫學院，山東濟南　50355

雌激素及其受體介導的5-羥色胺能系統在情緒調控中的作用研究進展

郝志1劉歡2喬明琦2
1.山東中醫藥大學藥學院，山東濟南250355；2.山東中醫藥大學中醫學院，山東濟南250355

在諸多針對精神情緒類疾病的發病機制研究中，5-羥色胺（5-HT）能系統受到了最廣泛的研究和認可，且有研究認為雌激素可通過5-HT能系統間接對情緒產生影響，這為深化情緒調控作用機制的認識提供了可能。本文就近年來5-HT能系統在情緒調控中的作用和雌激素及其受體對5-HT能系統的影響做一個綜述。發現目前學者對關于中樞5-HT神經系統對情緒的調控作用和雌激素及其受體對中樞5-HT神經系統的影響已進行了較多的研究，但是直接針對雌激素及其受體介導的5-HT能系統在情緒調控中的作用的研究還較少，加強此方面的研究，找到更多的直接證據將有助于人們深化對情緒調控的認識。

雌激素；5-羥色胺；情緒調控；色氨酸羥化酶；血清素轉運體；單胺氧化酶；5-羥色胺受體

［Abstract］In many researches aiming to find out pathogenesis of mental or emotional dieases，the serotonin system is always the most widely studied and recognized.In other word，estrogen may indirectly affect mood through the 5-HT system，which provides the possibility to deepen the understanding of the emotional regulation mechanisms.This paper will give an overview about recent 5-HT energy system in the regulation of mood and effect of estrogen on the Effects of 5-HT system.It is found that studies on 5-HT on central nervous system regulation of emotion，and estrogen receptors and their impact on the central nervous system 5-HT has achieved mangy results，but studies on estrogen and its receptor-mediated 5-HT role in mood regulation system was less.Strengthen research in this area may help people deepen the understanding of the regulation of mood.

［Key words］Estrogen；5-HT；Emotion regulation；TPH；SERT；MAO；5-HT receptor

隨著社會的劇烈變化，人們的工作、生活和學習的壓力急劇增加，精神類疾病的發病率也逐年上升。在針對精神情緒類疾病的發病機制研究中，5-羥色胺（serotonin，5-HT）能系統受到了最廣泛的研究和認可。多種負性情緒的產生均與5-HT能系統的異常有關，但依此生產的藥物其臨床效果卻不盡人意。一般認為雌激素也能通過5-HT能系統間接對情緒產生影響［1］，這為深化情緒調控作用機制的認識提供了可能。本文就近年來5-HT能系統在情緒調控中的作用及雌激素對5-HT能系統的影響做一個綜述，以期深化對情緒調控機制的認識，從而最終提高此類疾病的臨床效果。

1　中樞5-HT神經系統與情緒調控

1.1中樞5-HT神經系統概述

中樞5-HT神經系統作為目前人類已知的最大的神經系統，參與了包括情緒在內的多種生理過程［2］。5-HT不能透過血腦屏障，因此只能在中樞神經元內合成。在色氨酸輕化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）的作用下，以色氨酸（tryptophan，TP）為底物，經羥化生成 5-羥色氨酸，再經5-羥色氨酸脫羧酶（5-hydroxytryptophan，5-HTP），脫羧生成 5-HT，儲存在神經元的囊泡內。產生效應后5-HT在單胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO）的作用下被降解失活，未被降解的5-HT在5-羥色胺轉運體 （serotonin transporter，SERT）的作用下被再攝取進入5-HT能神經元細胞再利用。因此，5-HT在中樞系統的合成、吸收、代謝、再攝取的任何一個環節紊亂，其含量都會受到影響，從而導致中樞5-HT神經系統的功能異常［3］。

1.2中樞5-HT神經系統對情緒的調控作用

近年來，5-HT在焦慮、抑郁情緒調控中的作用受到廣泛關注，選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）在焦慮、抑郁患者中的應用也提示了5-HT與焦慮、抑郁障礙的發生密切相關［4］。

TPH作為5-HT合成過程中唯一的限速酶，其生理活性和表達水平直接影響著5-HT的合成量，是5-HT合成的關鍵因素。TPH的增強或減弱影響著5-HT在中樞神經系統的功能實現，甚至可以作為衡量5-HT能神經元功能的一個特異標志［5］。TPH-2作為其亞型之一，主要存在于腦干中縫核的5-HT神經元以及外周的腸肌間神經元中，控制著中樞5-HT的合成［6］。因此，其活性的改變也是相關精神情緒疾病發病的重要原因之一。

SERT作為一種對5-HT有高度親和力的跨膜轉運蛋白，通過再攝取突觸間隙的5-HT，直接影響突觸間隙5-HT的濃度及其受體介導的時間，并間接反映神經末梢數量［7］，從而在5-HT神經傳遞的微調中起關鍵作用。來自臨床［8］和動物實驗［9］的多項實驗都證明了SERT與抑郁障礙的關系［10］，且有研究表明［11］，這可能是跟其基因態性有關。因此，SERT對中樞神經內5-HT的再攝取，直接影響到其功能的發揮。

MAO是表達在線粒體外膜上的一種酶，具有催化單胺氧化脫氨的作用［12］。有研究發現［13］，敲除MAOA基因的小鼠出現了行為上的變化，以其為作用靶點的藥物在雙相情感障礙患者的臨床應用中，也取得了良好效果。因此，MAOA基因很可能是抑郁癥、強迫癥、驚恐等情緒障礙疾病的易感基因［14］，其對情緒的影響很可能是通過調節5-HT的代謝實現的［15］。

5-HT在抑郁癥的發病和抗抑郁藥的作用機制已被人們熟知，其作用主要是通過與其受體之間的相互作用實現。5-HT受體作為5-HT能系統的重要組成部分，目前人類已知的有7種，且大部分已被克隆。這些類型又進一步分為若干亞型，目前被發現的5-HT受體亞型已經超過15種。在已被發現的5-HT受體亞型中，5-HT1A受體（serotonin receptor1A，5-HTR1A）和5-HT2A受體 （serotonin receptor-2A，5-HTR2A）最受關注。有學者提出抑郁、焦慮等行與前者功能減退有關［16］，也有認為與此二者功能不平衡有關［17］。

綜上所述，中樞5-HT神經元系統功能的發揮與TPH、SERT、MAO、5-HT受體等息息相關，其合成、吸收、代謝、再攝取的任何一個環節紊亂都會影響到其情緒調控功能的發揮。

2　雌激素及其受體與中樞5-HT神經系統

2.1雌激素及其受體概述

雌激素是很容易通過血腦屏障的一種小分子的脂溶性類固醇激素。近年研究表明［18］，雌激素除了可控制生殖、促進女性發育以及維持能量平衡外，還可作用于中樞神經系統，促進神經發生并具有調控情緒反應等功能。雌激素受體（estrogen receptor，ER）是主要分布在中樞神經系統內，通過與配體結合的方式而激活一種核受體。有研究證明［19］，在恒河猴腦中5-HT神經遞質系統區域，特別是在中縫背核內，大量ERβ存在于5-HT能神經元胞體內，這是雌激素能過影響5-HT的合成與代謝的神經生理學基礎。

2.2雌激素及其受體對中樞5-HT神經系統的影響

2.2.1雌激素及其受體 TPH的影響TPH可催化TP轉化成5-HTP，控制腦內5-HT的合成［20］。研究提示［21-22］5-HT水平與TPH水平呈正相關，即5-HT水平會隨TPH水平的變化而變化。此外，Kudwa等［23］和Moore等［24］針對大鼠的實驗，均發現中縫背核延髓背內側TPH2 mRNA的表達與焦慮樣行為有關。雌激素還能增加TPH2基因和蛋白的表達，促進5-HT的合成［25］。因此，雌激素可通過影響TPH2酶的合成，使得5-HT的含量發生變化，進而引起情緒的改變。

2.2.2雌激素及其受體對SERT的影響 SERT是調節突觸間隙5-HT水平的轉運體蛋白，其主要作用是將突觸間隙中的5-HT再攝取進入神經元細胞。ER可通過調節SERT的表達，影響突觸間隙5-HT水平。Gogos等［26］發現經17β-雌二醇治療后的大鼠，SERT mRNA在中縫背核的表達顯著下降。因此，有學者認為，SERT的增加與雌激素刺激TPH增加有關，TPH增加使5-HT合成增多，導致SERT需求增加，而SERT mRNA表達的下降，應該是雌激素直接作用的結果［27］。總之，SERT也是雌激素激素替代治療的重要靶點。

2.2.3雌激素及其受體對MAO的影響在中樞神經系統內，雌激素可以通過在某些與神經遞質調節相關的神經元上表達和調節MAO的含量，來影響5-HT的活性和水平，從而間接參與神經遞質的調節的作用已被證實［28-29］。5-HT的代謝與MAO的水平或者活性關系密切，雌激素可通過降低MAO的水平或使之活性降低，影響5-HT的代謝，使其含量上升，從而影響人們的精神情緒［30］。Lung等［31］通過針對有自殺行為抑郁癥患者的研究，也證明MAOA基因對抑郁情緒的影響與5-HT對抑郁癥狀的作用有關。這與MAO參與5-HT的代謝密切相關。

2.2.4雌激素及其受體對5-HT受體的影響雌激素可以作用于5-HT受體。穆曉飛等［32］認為，雌二醇能夠上調5-HT2A受體在大腦皮質和伏隔核內的表達，下調5-HT1A受體在突出前或突觸后的表達，從而改善抑郁行為，調控情緒。2015年，Vega-Rivera等［33］的一項實驗表明，雌二醇和氟西汀合用時，后者的抗抑郁作用被消弱。這可能因為雌激素和5-HT的受體共用神經元，因此產生拮抗效應［34］。以上研究均表明了雌激素對5-HT受體的影響。

綜上所述，雌激素及其受體可在一定程度上對5-HT合成TPH、SERT、MAO、5-HT受體等產生影響，從而影響神經遞質的產生和效能，并最終影響到人們的情緒。

3　總結與展望

中樞5-HT神經元系統功能的發揮與TPH、SERT、MAO、5-HT受體等息息相關，雌激素及其受體亦可在一定程度上通過對5-HT的合成、吸收、重攝取產生影響到其情緒調控功能的發揮，從而影響神經遞質的產生和效能，并最終影響到人們的情緒。關于中樞5-HT神經系統對情緒的調控作用和雌激素及其受體對中樞5-HT神經系統的影響已有較多的研究，但是直接針對雌激素及其受體介導的5-HT能系統在情緒調控中的作用的研究還較少。加強此方面的研究，找到更多的直接證據將有助于人們深化對情緒調控的認識，從而生產出更有針對性、臨床效果更加突出的藥物。

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Research progress of role on estrogen and its receptor mediated 5-HT system capable in mood regulation

HAO Zhi1LIU Huan2QIAO Mingqi2
1.College of Pharmacy，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong Province，Ji'nan250355，China；2.College of Traditional Chinese Medicine，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong Province，Ji'nan250355，China

R363

A

1674-4721（2016）08（b）-0045-04

2016-05-03本文編輯：任念）

國家自然科學基金資助項目（81573854）。

郝志（1968-），男，碩士，副教授；研究方向：中醫心理學。

喬明琦（1955-），男，博士，教授；研究方向：肝臟象生理病理與情志病證診療規范。