血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體、25-羥維生素D水平與復發性流產孕婦臨床結局的關系▲

賈新轉 張 娜 郭麗娜 趙素英 董 翠

(河北醫科大學第四醫院生殖醫學科，石家莊市 050011，E-mail：68707701@qq.com)

論著·臨床研究

血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體、25-羥維生素D水平與復發性流產孕婦臨床結局的關系▲

賈新轉 張 娜 郭麗娜 趙素英 董 翠

(河北醫科大學第四醫院生殖醫學科，石家莊市 050011，E-mail：68707701@qq.com)

目的 探討血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體(anti-TPOAb)、25-羥維生素D(25-OH-D)水平與復發性流產(RSA)孕婦臨床結局的關系。方法 RSA孕婦603例，促甲狀腺素(TSH)及游離甲狀腺素4(FT4)均正常，分為anti-TPOAb陽性組301例與anti-TPOAb陰性組302例，對比兩組孕早期、孕中期的自然流產情況，以及血清anti-TPOAb、25-OH-D、TSH、FT4水平。結果 anti-TPOAb陽性組的總流產率、早孕期及中孕期流產率均高于anti-TPOAb陰性組(P<0.05)。在孕早期及孕中期，anti-TPOAb陽性組血清25-OH-D水平均低于anti-TPOAb陰性組(P<0.05)，anti-TPOAb陽性組自然流產者血清25-OH-D水平均低于未自然流產者(P<0.05)，且低于anti-TPOAb陰性組自然流產患者(P<0.05)；在孕早期及孕中期，anti-TPOAb陽性組、陰性組血清TSH、FT4水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，anti-TPOAb陽性組、陰性組自然流產者血清TSH、FT4水平比較，差異也均無統計學意義(P>0.05)；在孕早期及孕中期，anti-TPOAb陽性組、陰性組未自然流產者血清TSH、FT4水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。結論 anti-TPOAb陽性RSA孕婦維生素D水平低，自然流產率高于anti-TPOAb陰性孕婦，且這可能與甲狀腺功能不足無關。

復發性流產；25羥維生素D；甲狀腺過氧化物酶抗體；自然流產

復發性流產(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指連續2次或2次以上的自然流產，其發生率約5%[1]。RSA的病因尚不完全清楚，有學者[2]報告甲狀腺功能異常可致RSA，但近年來發現，抗甲狀腺抗體陽性而甲狀腺功能正常女性，發生RSA的風險增加[3]。目前國外研究結果顯示維生素D可降低甲狀腺自身抗體水平[4]，提示低維生素D血癥可能在甲狀腺自身免疫反應中發揮重要作用。25-羥維生素D(25-hydroxy-vitamin D，25-OH-D)是機體內維生素D的主要循環形式，是評價機體維生素D的可靠指標。目前國內尚無關于血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體(anti-thyroid peroxidase antibody，anti-TPOAb)、25-OH-D與RSA孕婦臨床結局的關系的相關研究報告。本研究旨在分析血清anti-TPOAb、25-OH-D與RSA孕婦臨床結局的關系，為治療單純anti-TPOAb陽性RSA患者、降低其自然流產率拓寬思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年3～8月我院收治RSA(自然流產史≥2次)的孕婦603例，其中單純anti-TPOAb陽性組[anti-TPOAb陽性，而促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)、游離甲狀腺素4(free thyroid hormone 4，FT4)正常]301例，anti-TPOAb陰性組(anti-TPOAb陰性，而TSH、FT4正常)302例。入組標準：(1)夫妻雙方染色體核型均正常；(2)盆腔彩超檢查排除生殖道器質性病變：(3)宮頸分泌物檢查排除生殖道感染；(4)生殖內分泌激素檢查無異常，且無內分泌疾病史；(5)抗磷脂抗體、抗核抗體、抗精子抗體、抗子宮內膜抗體、封閉抗體均陰性；(6)配偶精液常規檢查無異常；(7)首次就診時為孕4～5周，無流產征象；(8)近3個月內未使用免疫治療、激素類藥物；(9)排除甲狀腺疾病史、自身免疫性疾病史；(10)排除雙胎或多胎妊娠；(11)TSH、FT4均在正常范圍。兩組年齡、既往流產次數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較(x±s)

1.2 檢測方法

1.2.1 血清25-OH-D水平測定：兩組研究對象均于孕8周前(早孕期)、孕16～20周(中孕期)抽取清晨空腹靜脈血2 ml，3 000 r/min離心10 min，取上清液，-20℃保存。應用酶聯免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)法檢測血清25-OH-D水平，所用儀器為瑞士澳斯邦公司JC028酶標儀，按照25-OH-D試劑盒(英國IDS公司，生產批號YZB/GEM 0044-2007)說明進行操作。

1.2.2 甲狀腺功能檢測：兩組研究對象均于孕8周前(早孕期)、孕16～20周(中孕期)抽取清晨空腹靜脈血2 ml，采用化學發光免疫分析法測定anti-TPOAb、TSH、FT4。anti-TPOAb<9 IU/ml為陰性，≥9 IU/ml為陽性；TSH正常參考范圍為0.34～5.6 mIU/L；FT4正常參考范圍為7.5～21.1 pmol/L。

1.3 觀察指標 追蹤兩組研究對象至妊娠28周，若期間出現自然流產癥狀，則在保胎前抽取靜脈血檢測血清25-OH-D、TSH、FT4水平。記錄兩組的自然流產情況。

1.4 統計學分析 應用SPSS 20.0軟件進行統計分析，計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組自然流產情況比較 anti-TPOAb陽性組的總流產率、早孕期及中孕期流產率均高于anti-TPOAb陰性組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組自然流產情況的比較(n，%)

2.2 兩組血清25-OH-D水平、甲狀腺功能比較 anti-TPOAb陽性組早孕期、中孕期血清25-OH-D水平分別低于anti-TPOAb陰性組早孕期、中孕期(早孕期：t=3.639，P<0.001；中孕期：t=4.854，P<0.001)。在孕早期及孕中期，anti-TPOAb陽性組自然流產者血清25-OH-D水平均低于未自然流產者(早孕期：t=5.751，P<0.001；中孕期：t=6.351，P<0.001)，且低于anti-TPOAb陰性組自然流產患者(早孕期：t=3.207，P=0.002；中孕期：t=3.224，P=0.001)。在孕早期及孕中期，anti-TPOAb陽性組、陰性組血清TSH、FT4水平比較，差異均無統計學意義(早孕期TSH：t=1.506，P=0.191；早孕期FT4：t=0.583，P=0.560；中孕期TSH：t=0.706，P=0.480；中孕期FT4：t=1.200，P=0.230)。在孕早期及孕中期，anti-TPOAb陽性組、陰性組自然流產者血清TSH、FT4水平比較，差異均無統計學意義(早孕期TSH：t=1.129，P=0.263；早孕期FT4：t=0.652，P=0.517；中孕期TSH：t=0.166，P=0.869；中孕期FT4：t=0.568，P=0.572)。在孕早期及孕中期，anti-TPOAb陽性組、陰性組未自然流產者血清TSH、FT4水平比較，差異均無統計學意義(早孕期TSH：t=1.221，P=0.232；早孕期FT4：t=0.649，P=0.533。中孕期TSH：t=1.173，P=0.309；中孕期FT4：t=0.638，P=0.541)。見表3。

表3 兩組血清25-OH-D水平及甲狀腺功能的比較(x±s)

3 討 論

近年來有學者發現，與正常孕婦相比，甲狀腺功能正常而anti-TPOAb陽性的孕婦自然流產率增加，與anti-TPOAb滴度高低、TSH水平無關，推測anti-TPOAb是流產的相對獨立危險因素。相關前瞻性研究結果顯示，單純anti-TPOAb陽性孕婦的流產風險較anti-TPOAb陰性孕婦明顯增高[5]。一項關于體外受精-胚胎移植者流產風險的Meta分析結果顯示，甲狀腺抗體陽性患者的流產風險比甲狀腺自身抗體陰性患者高2倍[6]。本研究結果顯示，在甲狀腺功能正常的情況下，anti-TPOAb陽性組的總流產率、早孕期及中孕期流產率均高于anti-TPOAb陰性組(P<0.05)，與上述研究結果相似。

目前anti-TPOAb陽性引起自然流產的機制尚未完全清楚，可能的機制如下：(1)妊娠早期甲狀腺自身抗體陽性而甲狀腺功能正常的孕婦，隨著孕周的增加甲狀腺功能可能發生隱匿性改變。甲狀腺自身抗體陽性目前被認為可能是甲狀腺儲備功能下降的標志，而甲狀腺儲備功能的降低可使甲狀腺對妊娠期的生理變化無足夠的反應，不能夠滿足妊娠的需要，造成自然流產。(2)甲狀腺自身抗體陽性是自身免疫亢進的標志，可引起全身免疫系統的激活，可能在母-胎界面或胎盤-蛻膜出現免疫調節異常，增加自然流產風險。(3)甲狀腺自身抗體可能誘導T淋巴細胞功能紊亂，使輔助性T細胞1/輔助性T細胞2比例失衡從而導致自然流產。本研究中，在孕早期及孕中期，anti-TPOAb陽性組、陰性組血清TSH、FT4水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，anti-TPOAb陽性組、陰性組自然流產者血清TSH、FT4水平比較，差異也均無統計學意義(P>0.05)，提示單純anti-TPOAb陽性的RSA孕婦早孕期、中孕期甲狀腺功能并無降低趨勢，并不支持第一種假說。

近年來有研究顯示維生素D除調節鈣磷代謝的傳統作用外，還參與機體免疫、生殖等生理過程[7]。維生素D被認為是生殖成功過程中的一個關鍵因素[8]。動物實驗及體外細胞培養的研究結果表明，維生素D具有減緩甲狀腺自身免疫反應、降低甲狀腺自身抗體水平的作用[4]。目前有研究表明維生素D水平與anti-TPOAb水平呈負相關[9-10]。本研究結果顯示，在孕早期及孕中期，anti-TPOAb陽性組血清25-OH-D水平均低于anti-TPOAb陰性組(P<0.05)，且anti-TPOAb陽性組自然流產者血清25-OH-D水平均低于未自然流產者(P<0.05)。這提示在RSA孕婦中，anti-TPOAb陽性可能與維生素D低水平密切相關，與上述研究結果相似。已有研究證實維生素D可促進鈣在胎盤中的運輸，調節胚胎植入相關基因的表達，并通過維生素D受體參與女性妊娠的建立及維持[10]。因此，推測低維生素D水平與anti-TPOAb陽性相互作用增加自然流產風險，但其具體機制有待于進一步研究。

綜上所述，anti-TPOAb陽性RSA孕婦維生素D水平低，anti-TPOAb陽性RSA孕婦自然流產率高于anti-TPOAb陰性孕婦，而這可能與由甲狀腺功能不足無關，推測低維生素D水平、anti-TPOAb陽性相互作用增加自然流產風險。對于單純anti-TPOAb陽性RSA孕婦，添加維生素D治療是否有利于降低其自然流產率有待于進一步探討。

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Relationship of serum anti-thyroid peroxidase antibody and 25-hydroxy-vitamin D levels with clinical outcome of pregnant women with recurrent spontaneous abortion

JIAXin-zhuan,ZHANGNa,GUOLi-na,ZHAOSu-ying,DONGCui

(DepartmentofReproductiveMedicine,ForthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China)

Objective To explore the relationship of serum anti-thyroid peroxidase antibody(anti-TPOAb) and 25-hydroxy-vitamin D(25-OH-D) levels with clinical outcome of pregnant women with recurrent spontaneous abortion(RSA).Methods A total of 603 pregnant women with RSA whose thyroid stimulating hormone(TSH) and free thyroxine 4(FT4) were normal were divided into positive anti-TPOAb group(n=301) and negative anti-TPOAb group(n=302).The incidence rate of spontaneous abortion,the levels of serum anti-TPOAb,25-OH-D,TSH and FT4were compared between the two groups during the first and second trimester of pregnancy.Results The positive anti-TPOAb group had higher total incidence rate of abortion,and higher incidence rates of abortion during the first and second trimester of pregnancy compared to the negative anti-TPOAb group(P<0.05).During either the first or second trimester of pregnancy,the serum 25-OH-D level in the positive anti-TPOAb group was lower than that in the negative anti-TPOAb group(P<0.05),and the level of pregnant women with spontaneous abortion in the positive anti-TPOAb group was lower than that of pregnant women without spontaneous abortion in the positive anti-TPOAb group or pregnant women with spontaneous abortion in the negative anti-TPOAb group(P<0.05).During either the first or second trimester of pregnancy,there was no statistical difference in serum TSH level or FT4level between the positive and negative anti-TPOAb groups(P>0.05),and no statistical difference in serum TSH level or FT4level was found between the pregnant women with spontaneous abortion in the positive anti-TPOAb group and negative anti-TPOAb group(P>0.05).During either the first or second trimester of pregnancy,there was no statistical difference in serum TSH level or FT4level between the pregnant women without spontaneous abortion in the positive anti-TPOAb group and negative anti-TPOAb group(P>0.05).Conclusion The vitamin D level is low in the pregnant women with RSA and positive anti-TPOAb.The incidence rate of spontaneous abortion in the pregnant women with RSA and positive anti-TPOAb is higher than that in the pregnant women with RSA and negative anti-TPOAb,which might not correlate with insufficient thyroid function. 【Key words】 Recurrent spontaneous abortion,25-hydroxy vitamin D,Thyroid peroxidase antibody,Spontaneous abortion

河北省醫學科學研究重點課題(20160626)

賈新轉(1982～)，女，碩士，主治醫師，研究方向：生殖醫學。

R 714.21

A

0253-4304(2016)09-1232-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.09.12

2016-03-13

2016-06-26)