沙利度胺治療復發性阿弗他潰瘍的療效系統評價

袁倩 劉寶珍 蔡揚△

(1.貴州醫科大學附屬醫院口腔內科，貴州 貴陽 550004； 2. 貴陽中醫學院第一附屬醫院口腔科，貴州 貴州 550002)

沙利度胺治療復發性阿弗他潰瘍的療效系統評價

袁倩1劉寶珍2蔡揚1△

(1.貴州醫科大學附屬醫院口腔內科，貴州 貴陽 550004； 2. 貴陽中醫學院第一附屬醫院口腔科，貴州 貴州 550002)

沙利度胺； 復發性阿弗他潰瘍； 系統評價

復發性阿弗他潰瘍(RAU)為最常見的口腔黏膜病，是指以周期性復發為特點的口腔黏膜局限性潰瘍性損害。由于RAU發病因素很多，往往是各種因素的綜合結果，加上全身因素在其中起到重要作用，因此相關的治療方法很多，但目前仍無根治的方法[1]。近年來，具有免疫調節與抗炎和抑制血管生成作用的沙利度胺用于治療嚴重的RAU取得了一定的進展。本研究擬通過對中文2015年2月以前能夠收集到的所有已發表的比較含沙利度胺[沙利度胺(+)]與不含沙利度胺[沙利度胺(-)]的方案治療RAU的隨機對照實驗數據進行系統評價，評估反應停在治療RAU中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“復發性阿弗他潰瘍、復發性口腔潰瘍、沙利度胺、反應停”等關鍵詞檢索《中國期刊全文數據庫》(1917～2015.2)、《萬方數據庫》(1998～2015.2)、《維普數據庫》(1989～2015.2)、PubMed(1989～2015.2)。檢索年限均為建庫時間至2015年2月。手檢納入文獻的參考文獻。

1.2 觀察對象及觀察指標 觀察對象 ：(1)所有病例均是依據RAU的診斷標準確診的RAU患者；(2)既往有口腔潰瘍病史，病史至少2年以上且無系統疾病；(3)反復發作，至少每隔3個月發作1次，每次持續時間≥7 d；(4)最大潰瘍直徑≥5 mm；(5)納入含與不含反應停的方案治療RAU的隨機對照試驗 (RCT);排除回顧性分析和非隨機的臨床試驗。觀察指標 ：(1)痊愈率；(2)不良反應。

1.3 質量評價和資料提取 文獻質量評價按P.Juni等[2]和Cochrane系統評價手冊41212版關于RCT的質量評價標準進行：(1)隨機方法是否正確；(2)是否采用盲法；(3)是否做到分配隱藏；(4)有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向治療(ITT)分析。所有質量標準均滿足者，發生選擇性偏倚、實施偏倚、損耗性偏倚和測量偏倚的可能性最低，評為A級；如其中任何1條或多條質量評價標準僅滿足部分滿足(或不清楚)，則該研究存在相應偏倚的可能性為中等，評為B級；如其中任何1條或多條完全不滿足(未使用或不正確)，則該研究存在相應偏倚的高度可能性，評為C級。

1.4 統計學方法 納入研究有足夠相似性時，采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析，否則采用描述性分析。亞組內進行異質性檢驗，以α=0.110，I2=50%為檢驗水準；當亞組內各研究間無統計學異質性時采用固定效應模型；如各研究間存在統計學異質性時盡可能找出異質性來源，如不存在臨床或方法學異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析。結果測量的度量衡單位相同的連續變量則采用加權均數差(WMD)、分類變量采用危險比(RR)和95%CI表示。

2 結 果

2.1 檢索結果與質量評價

2.1.1 納入研究的一般情況 通過閱讀標題、摘要以及全文，最終納入6篇RCT，全部為已發表文獻[3-8]，共410例患者,全身治療療效評價試行標準-IN分級法，見表1。

表1 納入研究的一般特征[n(%)]

2.1.2 研究偏倚風險評估/納入研究的質量評價 基線情況：6篇文獻中均對年齡、性別、治療方式有一定交代，并計算出沙利度胺的療程總劑量。是否為隨機對照試驗：6篇均為RCT。隨機方法：1篇恰當其余5篇隨機方法不清。盲法：1篇恰當其余5篇均未描述。分配方案隱藏：1篇恰當其余5篇均未描述，見表2、表3。

表2 納入研究干預措施

表3 納入研究的偏倚風險評估

2.2 療效指標及統計分析結果

2.2.1 有效性 6項研究[3-8]均報道了關于總有效率的數據以及用RevMan5.3軟件行Meta分析并制作出Meta分析的森林圖，分析結果顯示沙利度胺(+)組與沙利度胺(-)組比較的效應統計量RR及其95%CI為5.20(2.86～9.47)，差異有統計學意義(P<0.05)，見圖1。

圖1 有效率的Meta分析

2.2.2 不良反應 6個RCT[3-8]均報道了不良反應，主要為嗜睡、困倦、頭暈、頭疼等，多集中在沙利度胺聯合治療組，對照組發生相對較少，除J.Revuz[8]文中對不良反應制作表格統計分析外，其余文章很少對治療組及對照組的數據進行統計學處理。多數上述不良反應均可耐受，給予相應的治療措施后均能緩解，不影響治療，見表4。

表4 納入研究的不良反應

3 討 論

沙利度胺，又稱反應停，是一種人工合成的谷氨酸衍生物。近來，沙利度胺已經被證實有鎮靜、 抗炎、 免疫調節、 抗血管生成作用，被創新性應用于系統性紅斑狼瘡、 伯克肉樣瘤和移植物抗宿主病等疾病[10]。沙利度胺也應用于口腔黏膜疾病，主要有:(1)用于口腔黏膜潰瘍類疾病的治療,如阿弗他潰瘍 、白塞病等；(2)用于口腔黏膜斑紋類疾病的治療,如口腔扁平苔蘚、盤狀紅斑狼瘡等；(3)用于唇舌疾病的治療 ,如腺性唇炎等。

本系統評價以用藥期間RAU患者完全治愈率和不良反應為結局指標，結果顯示，沙利度胺組痊愈率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。6篇文獻[3-8]報道了不良反應，主要有嗜睡、困倦、頭暈、頭疼等，不良反應主要集中在沙利度胺治療組，這些不良反應患者能夠耐受，通過對癥處理后，癥狀消失，不影響治療。但因不良反應數據不全，未能進行合并分析。基于本系統評價結果，沙利度胺治療復發性阿弗他潰瘍具有不良反應少、耐受性好、療效明顯等優點。

本系統評價所納入的6個研究均符合診斷標準,未納入含全身系統疾病有口腔潰瘍表現的患者。6篇RCT研究對干預前年齡、性別、治療情況等因素進行了基線一致性分析，干預組與對照組具有可比性，但全部為小樣本量的RCT。樣本對總體的代表性較差，影響療效評估結果的推廣和應用。除文獻[5]，其余4篇文獻均未報道隨機方法；J.Revuz[8]采用了完全一致的安慰劑片和采用密封不透光的信封隨機數字表隨機分配，盲法及隨機化隱藏恰當，其余5篇文獻均未說明采用盲法、均未提到分配隱藏及ITT分析，總體研究質量較低，均為B級。因此，進一步的研究應該嚴格遵守“隨機對照試驗報告標準(CONSORT)”，擴大樣本量、隨機分組并進行隨機方案的隱藏，盡可能采用盲法，隨訪期足夠長，采用ITT分析方法，為二次評價提供高質量的研究證據，增強論證強度。

[1] 李秉琦.口腔黏膜病學[M].3版.北京：人民衛生出版社，2008:58-59.

[2] Juni P,Altman DG,Eger M.Assessing the quality of controlled clinical trails[J]. BMJ,2001,323(7303):42-46.

[3] 高琪，陳惠珍，李浩渤，等.反應停治療重型阿弗他潰瘍的療效觀察[J].現代口腔醫學雜志，2007，21(3)：326.

[4] 謝紅，岳朝暉.沙利度胺治療嚴重復發性阿弗他潰瘍療效觀察[J].山東醫藥，2008，48(1)：138.

[5] 張敬，馬 敏，朱琳虹.沙利度胺治療復發性口腔潰瘍短期療效觀察[J].寧夏醫科大學學報，2010，(09)：997-999.

[6] 周宏，黃發英.沙利度胺治療復發性口腔潰瘍的臨床療效觀察[J].西部醫學，2011，(8)：1534-1537.

[7] 宗娟娟，林璐，蘇莎.沙利度胺治療頑固性復發性阿弗他潰瘍的療效[J].南昌大學學報(醫學版)，2014，54(10)：71-72.

[8] Revuz J,Claude J Guillaume,et al.Crossover study of thalidomide vs placebo in severe recurrent aphthous stomatitis[J]. Arch Dermatol, 1990,126:923-927.

[9] 鄭捷，馬驕陽.沙利度胺(反應停)在皮膚科的應用[J].專家論壇，2011，33(5)：260-264.

[10] 桂瑞，宋永平.沙利度胺的臨床應用新進展[J].醫學綜述，2012，18(11)：1739-1742.

貴州省留學人員科技活動項目[黔人項目資助合同(2014-9)號]；貴州省自然科學基金[黔科合J字(2010)2165]

R721.5

B

1000-744X(2016)01-0065-04

2015-09-24)

△通信作者，Email: caiyang85@163.com