混合型肝癌的最新研究進展

劉東明，陳璐，田垚，張希昊，李強

混合型肝癌的最新研究進展

劉東明，陳璐，田垚，張希昊，李強△

混合型肝癌是一類兼具肝細胞肝癌和膽管細胞癌分化特點的原發性肝腫瘤。其發病原因可能與乙型、丙型肝炎病毒感染有關。混合型肝癌的治療方式以手術治療為主，同時輔以射頻消融（RFA）、經導管動脈內化療栓塞術（TACE）及綜合治療。在臨床工作中，由于混合型肝癌的發病率較低，且其癥狀、體征不典型，常與另外2種原發性肝癌發生混淆。因此，對于混合型肝癌最新進展的了解就顯得尤為重要，本文就目前混合型肝癌的流行病學和臨床特點、治療方式和預后及基因分子生物學前沿等方面的研究進行綜述。

癌，肝細胞；膽管腫瘤；綜述；混合型肝癌

原發性肝癌的類型主要包括上皮細胞型、間質型及混合型，這3種類型分別對應著肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、膽管細胞癌（cholangiocarcinoma，ICC）及混合型肝癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，HCCCC）。HCC-CC在1949年首次被Allen等［1］發現并報道，他們將HCC-CC分為3個亞型，其中B型（HCC和ICC相鄰，互相混合生長）在臨床較常見。1985年，Goodman等［2］又重新將HCC-CC分型，主要類型為碰撞型腫瘤、移行型腫瘤和纖維板層樣腫瘤。目前移行型腫瘤被公認為臨床常見的HCC-CC。WHO定義的HCC-CC為：同時含有HCC和ICC的少見腫瘤，且2種成分關系緊密難分［3］。

1　混合型肝癌的流行病學和臨床特點

HCC-CC是一類罕見的原發性肝癌，其發病率遠低于HCC和ICC，由于其具有發病的地域差異、發病誘因的多樣性等因素，使得近年來對于HCC-CC的總體研究進展較為緩慢［4］。

1.1HCC-CC的發病率不同研究中心對于HCC-CC發病率的報道存在著較大的差異。Yin等［5］報道了一組7 656例的原發性肝癌患者，其中HCC-CC的發病率為1.5%。Lee等［6］回顧了2 174例原發性肝癌患者的資料，HCC-CC的發病率為2.9%。目前公認的世界范圍內的HCC-CC發病率約為0.4%～14.2%［4］。

1.2HCC-CC的臨床特點患者多為中老年，男性居多，亞洲人群的發病誘因多為肝炎病毒感染，歐洲人群的發病誘因則較為復雜，尚未定論［7-8］。Chu等［9-10］認為，HCC-CC與HCC存在著多種相似之處，其相似點在于患者以男性為主、血清標志物甲胎蛋白（AFP）陽性、肝硬化病史以及肝炎病毒相關性。因而多數研究者認為，在亞洲范圍內HCC-CC是HCC的變異。然而Cong等［4，11］認為，在病理學特點上，如微血管浸潤、淋巴結轉移以及莢膜形成等方面，HCC-CC與ICC類似。Chu等［9］回顧了390例乙型肝炎病毒感染HCC-CC的患者資料，50%的患者AFP陽性。Groeschl等［12］研究發現，在54例HCC-CC患者中，平均發病年齡為61.5歲，男性居多（66.7%）。

1.3HCC-CC的潛在發生機制關于HCC-CC起源的相關研究鮮有報道，且觀點不一。Terada［7］認為在HCC-CC中膽管反應與炎性壞死和纖維化程度密切相關，HCC-CC細胞可產生促纖維化因子，或由其他膽管細胞依賴的機制促進纖維化的發展，因此他提出HCC-CC起源于膽管細胞，其生物學特性與膽管細胞類似；Lo等［8］則認為大部分慢性肝臟疾病是原發性肝癌的強烈致病因素，因此肝祖細胞在慢性肝炎的情況下是潛在的癌變靶點，肝祖細胞的激活與原發性肝癌的發生發展密切相關；同時他提出HCC-CC可能起源于肝祖細胞，其具有向肝細胞和膽管細胞雙向分化的能力。

1.4HCC-CC的診斷標準目前HCC-CC診斷的金標準仍為組織病理學檢測，活檢標本常以2個單克隆起源的肝細胞與膽管細胞分化，在同一腫瘤細胞中密切融合為標志［3-4］。然而在臨床的診療過程中，術前對于疾病類型的確診往往直接與手術的術式以及患者的預后密切相關，目前對于HCCCC的術前診斷主要依靠血清腫瘤標志物結合影像學的檢查。Terada等［7，13-14］研究發現，AFP和CA19-9同時升高可大致判定該病為HCC-CC。HCC-CC的影像學特點很難描述，需要借助放射科醫師對HCC-CC成像特點的了解加以識別。Kong等［15］報道HCC-CC的超聲表現是非特異性的，但超聲對于影像學引導下活檢組織的提取十分重要。Nayyar等［16］認為HCC-CC在CT平掃上瘤體表現無特異性；Ijichi等［17］研究表明，動態增強CT掃描時顯示以ICC為主且邊緣出現HCC的強化特征、不合并肝內膽管擴張時應考慮HCCCC。HCC-CC的MRI特征較為復雜，目前僅有十余項研究涉及到此方面［18］。HCC-CC的MRI成像特點在T1W1序列可能表現為低信號，T2W2序列通常表現為高強度信號伴或不伴有中央低密度強化，符合ICC的成像特點［19］。Fowler等［13］表明HCC-CC的動態成像也符合其強化CT的某些特點。陸倫等［20］研究表明MRI是HCC-CC檢出的重要依據。因此，臨床醫生應將提高HCC-CC術前診斷的正確率作為重點。de Campos等［21］表明由于HCC-CC成分的復雜性，建議應根據術前擴大范圍的影像學引導下穿刺活檢并結合腫瘤血清標志物結果來明確診斷HCC-CC。

2　混合型肝癌的治療方式和預后

2.1HCC-CC的治療方式目前國際上公認的關于HCCCC的治療方式主要包括手術切除、肝移植、射頻消融（RFA）和經導管動脈內化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）等，在這幾種治療方式中以手術治療的預后為最佳，而對于不能接受手術治療的患者則采取其他的治療手段［4-6］。

2.1.1手術切除原發性肝癌根治性切除的適應證［22］：（1）完全切除腫瘤結節。（2）在門靜脈、肝靜脈及膽管無癌栓形成。（3）腫瘤結節數目小于3個。（4）無肝外轉移。Lee等［6］通過對65例HCC-CC患者臨床治療效果的回顧性分析，發現手術切除組患者的預后總生存期明顯優于非手術切除組。Groeschl等［12］發現經手術切除后HCC和HCC-CC患者的3年生存率較為相似，分別為55%和46%。

2.1.2肝移植由于HCC-CC早期無明顯癥狀，發現時便屬于中晚期，錯過最佳根治性切除時間，因此可將肝移植作為治療HCC-CC的一種方式。但對于這種方式有必要制定嚴格的適應證選擇標準，減少術后腫瘤復發轉移風險，例如小肝癌及尚可切除的肝癌合并重度肝硬化或并發肝功能不全者；不能切除的大肝癌尚無門靜脈主干癌栓或遠處轉移者；伴有門靜脈主干癌栓者應作為肝移植的禁忌證［11-12］。Sacco等［23］發現晚期HCC-CC肝移植能取得較好效果的原因如下：（1）前期體外靜脈轉流后游離肝臟。（2）后期仍采用先阻斷出入肝血流再游離肝臟。（3）游離肝臟時盡量不擠壓腫瘤。

2.1.3RFA目前國際上已經公認對于3 cm以下的小肝癌RFA的治療效果與肝切除術的治療效果大致相同［23-25］。Liang等［24］研究表明，RFA可應用于結節不多于3個且直徑小于3 cm的腫瘤。RFA治療HCC-CC的預后效果卻鮮有報道。Yin等［5］報道了3例接受RFA的HCC-CC患者，其平均生存期為10個月，遠遠低于接受手術治療的患者，但卻高于接受TACE和綜合治療的患者。

2.1.4TACESchütte等［25］研究表明TACE在臨床上用于治療不可切除的肝癌或作為肝癌切除術后的輔助治療，其適應證為中型大小的腫瘤或并發多結節疾病。與HCC相比，HCC-CC的血供不豐富，很多HCC-CC的病灶為乏血供腫瘤，這種類型的腫瘤常常對TACE并不敏感，因此TACE對HCC-CC的治療效果仍有待評估。

2.2HCC-CC的預后Lee等［26］認為在細胞學層面上HCCCC的祖細胞樣表型提示其祖細胞起源，并且這一表型常常與較差的預后存在相關性。Kim等［27］報道根治性切除后HCC-CC平均復發時間（5.4個月）、平均生存期（18個月）和5年生存率（約23%～24%）均低于HCC或ICC。Chu等［9］研究了390例HCC-CC患者的術后生存期，其平均生存期為1.68年，5年生存率為32%，研究結果提示雖然手術切除、肝移植較其他治療方式相比可以顯著提高HCC-CC的總生存期，但是其預后顯著低于接受手術治療的相同分期的HCC患者。此外，雖然TACE、RFA等治療方式已經成為當前肝癌綜合治療中不可或缺的組成部分，然而考慮到HCC-CC特有的ICC纖維成分，使得其對于治療藥物的攝取能力較差，因此包括TACE在內的一系列的介入、化療等局部治療的方式并不能使HCC-CC患者顯著受益［23-25］。

3　基因分子生物學前沿

目前關于HCC-CC基因分子生物學方面的研究較少，對其發病機制的探究也沒有取得新的進展。與研究較成熟的HCC和ICC不同的是，目前尚鮮有研究對HCC-CC的基因組構成進行揭示，因此只能借助常見的HCC、ICC的基因特點進行比較研究［28］。HCC特異性的基因修飾主要表現為在染色體8p、17p、4q、1p、16q、13q、6q、16p和9p上的雜合缺失（loss of heterozygosity，LOH）；同時HCC的發病機制也與抑癌基因TP53和活化基因CTNNB1/β-catenin有關［29］，ICC的發病機制則與MSI-H、TP53和KRAS2有關［29-30］。

Gu等［31］研究表明在染色體3p和14q上的雜合缺失與HCC-CC和ICC有密切的關系。目前發現抑癌基因RASSF1在3p位置，而14q位置尚未發現存在抑癌基因［32-33］。因此在染色體3p和14q的雜合缺失可作為區別HCC和ICC的標志。同時，Goossens等［34］揭示了較常見的抑癌基因TP53的突變不能作為區別這3種原發性肝癌的標志；Waisberg等［35］表明激活的CTNNB1或β-連環蛋白可作為鑒別HCC與其他2種原發性肝癌的標志，主要由于其在HCC中的突變率為20%，而在HCC-CC或ICC中不突變。

目前關于HCC-CC的基因治療方式主要包括：（1）TP53、p16、Rb、NF等抑癌基因的治療。目前在大多數腫瘤中發現TP53突變，包括HCC-CC在內的人類惡性腫瘤中至少有50%發生TP53基因改變，失去了有功能的TP53蛋白，因此TP53基因成為肝癌基因治療的最佳靶點之一［36］。（2）白細胞介素（IL）-2、IL-12、腫瘤壞死因子（TNF）-α等免疫基因的治療。IL-2對肝癌有直接抗癌作用，可明顯抑制肝癌細胞的侵襲力和轉移力，其已成為肝癌免疫治療領域的一種主要細胞因子［37］。此外，還可利用反義基因、自殺基因等方式對HCC-CC進行治療［38］，由于樣本量較小，仍需大樣本量的實驗驗證其可行性，但基因治療已成為目前治療HCC-CC的一種突破性手段。

綜上所述，HCC-CC的主要臨床特點包括了乙型、丙型肝炎病毒感染、發病人群以中老年男性為主、血清AFP陽性和既往肝硬化病史等。隨著近年來腫瘤診斷技術的進步，結合腫瘤血清標志物和影像學檢查的方法更容易甄別出HCCCC，大大提高了HCC-CC的檢出率，這種新方法對于檢出HCC-CC有著重要的意義。HCC-CC的治療方式以手術切除和肝移植為主，輔以RFA、TACE及綜合治療，盡管近年來各研究中心逐步提高了其術前檢出率，但其預后仍顯著劣于接受同種治療的相同分期的HCC患者。因此，近年來很多科研人員將研究重心從HCC-CC的臨床病理學轉移到基因分子生物學上，從HCC-CC的遺傳學和基因組學方面對其進行深入的探究，從基因水平揭示了HCC-CC發生發展的過程。在今后臨床醫師治療HCC-CC的過程中，可借助其分子結構、基因特性、起源等方面的研究成果，將基因診斷和基因靶向治療融入到HCC-CC的診療體系中，從而改善這部分患者的預后。

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（2016-01-15收稿2016-05-22修回）

（本文編輯魏杰）

Current update on combined hepatocellular and cholangiocarcinoma

LIU Dongming，CHEN Lu，TIAN Yao，ZHANG Xihao，LI Qiang△
Tianjin Medical University Cancer Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China△

E-mail：liqiang4016@yahoo.com

Combined hepatocellular and cholangiocarcinoma（HCC-CC）is a rare primary hepatic neoplasm（PHN）with features of both hepatocellular and biliary differentiation.Hepatitis B and hepatitis C are the major causes of HCC-CC. Surgical treatment is the main therapeutic method for HCC-CC.For patients with unresectable lesions，curative or palliative locoregional therapy is applied，including radiofrequency ablation（RFA），transarterial chemoembolization（TACE）and supportive treatment.Because of the rare occurrence and ambiguous clinical features of HCC-CC，it is most often misdiagnosed with the other two types of primary liver cancer.Thus，the realization of the current progress of combined hepatocellular and cholangiocarcinoma is particularly important for us.This article aims to summarize the epidemiology and clinical futures，the treatment and prognosis，the progress of genetics and molecular analysis of HCC-CC.

carcinoma，hepatocellular；bile duct neoplasms；review；combined hepatocellular and cholangiocarcinoma

R735.7

A

10.11958/20160019

天津醫科大學腫瘤醫院，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室（郵編300060）

劉東明（1991），男，碩士在讀，主要從事肝膽腫瘤方面研究

E-mail:liqiang4016@yahoo.com