星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合與AD血腦屏障破壞的關(guān)系*

張?jiān)粕罨⒒ⅲ艢g，范英昌

（天津中醫(yī)藥大學(xué)病理教研室，天津300193）

星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合與AD血腦屏障破壞的關(guān)系*

張?jiān)粕罨⒒ⅲ艢g，范英昌

（天津中醫(yī)藥大學(xué)病理教研室，天津300193）

血腦屏障（BBB）破壞作為β淀粉樣蛋白（Aβ）級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)的上游或下游事件促進(jìn)阿爾茨海默病（AD）的發(fā)生。BBB特征的維持依賴于星形膠質(zhì)細(xì)胞（AC）介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合。AD時(shí)，AC極性狀態(tài)及旁分泌功能改變，影響膠質(zhì)-血管耦合，可能參與BBB破壞進(jìn)程。近年來(lái)，水通道蛋白4（AQP4）的極性分布及Sonic Hedgehog（SHH）信號(hào)在AC介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合中的作用備受關(guān)注。文章從AC的AQP4極性分布及旁分泌SHH因子在BBB特征中的作用及AC病理改變與BBB破壞間的關(guān)系進(jìn)行綜述，并提出改善AC對(duì)Aβ的反應(yīng)，調(diào)控膠質(zhì)-血管耦合將是保護(hù)BBB防治AD的新思路。

阿爾茨海默病；血腦屏障；星形膠質(zhì)細(xì)胞；膠質(zhì)-血管耦合

伴隨人口老齡化社會(huì)的到來(lái)，阿爾茨海默病（AD）的發(fā)病率逐年上升，帶來(lái)嚴(yán)重的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，加深對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，尋找有效的防治藥物，是目前中國(guó)乃至全球醫(yī)療保健服務(wù)體系和經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展中急需解決的重大問(wèn)題。

AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中β淀粉樣蛋白（Aβ）級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)是公認(rèn)的重要發(fā)病機(jī)制之一。研究表明血腦屏障（BBB）破壞作為Aβ級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)的上游或下游事件促進(jìn)AD癡呆的發(fā)生[1]。BBB屏障特征的維持有賴于星形膠質(zhì)細(xì)胞（AC）介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合[2]。AD時(shí)，活化AC的結(jié)構(gòu)及功能變化引起膠質(zhì)-血管耦合的異常，可能參與BBB的破壞。現(xiàn)就AC介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合與BBB的關(guān)系及兩者在AD中的變化做一綜述。

1　正常星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合維持BBB的完整性

BBB主要由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（BMEC）及其間的緊密連接，毛細(xì)血管基膜，嵌入其中的周細(xì)胞和AC終足形成的膠質(zhì)膜等組成，維持腦微環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡。BMEC是BBB的主要成分，與之相比，AC雖然在BBB構(gòu)成中不占主要地位，但研究表明它所介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合在誘導(dǎo)和維持BBB特征中發(fā)揮重要作用[2]。

1.1星形膠質(zhì)細(xì)胞終足的極性分布與BBB完整性密切相關(guān)AC依靠終足實(shí)現(xiàn)與BMEC的物理接觸，終足極性分布的存在是BBB完整的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。腦微血管旁的AC終足表現(xiàn)出由水通道蛋白4（AQP4）正交排列陣形成的極性特點(diǎn)。有報(bào)道稱，隨腦腫瘤導(dǎo)致AC的AQP4極性表達(dá)下降，BBB完整性被破壞[3]。同樣，敲除AC足突上縫隙連接蛋白Cx43及Cx30后，足突腫脹，AQP4表達(dá)減少，AC極性改變，BBB完整性遭到破壞[4]。

1.2星形膠質(zhì)細(xì)胞的旁分泌SHH因子誘導(dǎo)BBB特征的形成AC與BMEC物理接觸后繼發(fā)的旁分泌效應(yīng)誘導(dǎo)非屏障內(nèi)皮細(xì)胞屏障化，呈現(xiàn)BBB特征。近年來(lái)，AC分泌的SHH因子在BBB特征中的誘導(dǎo)作用備受關(guān)注。SHH信號(hào)通路主要由分泌型糖蛋白配體SHH、跨膜蛋白受體Ptc、跨膜蛋白Smo、核轉(zhuǎn)錄因子蛋白Gli及下游靶基因組成[5]。Alvarez團(tuán)隊(duì)[6]發(fā)現(xiàn)AC通過(guò)SHH-Gli經(jīng)典信號(hào)通路誘導(dǎo)BMEC高表達(dá)緊密連接蛋白，并發(fā)揮免疫沉默作用，從而促進(jìn)BBB的穩(wěn)定性。Obermeier等[7]亦認(rèn)為SHH通路能調(diào)節(jié)BBB的成熟性。除此，SHH通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子NR2F2促進(jìn)AC分泌Ang-18[8]，或通過(guò)Gli-1促進(jìn)BMEC分泌Ang-1，進(jìn)而促進(jìn)BMEC高表達(dá)緊密連接蛋白，維持BBB完整性[9]。作為對(duì)SHH的血管反應(yīng)，內(nèi)皮細(xì)胞還可高表達(dá)netrin1維持BBB的屏障性能，抵御炎癥因子對(duì)BBB的破壞[10]。

2　活化星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合異常導(dǎo)致BBB完整性破壞

活化AC在包括AD在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用[11]。研究發(fā)現(xiàn)AD時(shí)，AC活化及其極性，旁分泌改變明顯早于AD典型病變[12]。活化AC介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合異常參與BBB破壞的進(jìn)程。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在AD早期即發(fā)生AC的極性變化。伴隨Aβ的沉積，AQP4的表達(dá)及分布發(fā)生改變，血管周AC的極性消失；轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型中，淀粉樣變血管周的AC終足腫脹、與血管基膜脫離；終足膜上AQP4表達(dá)水平下降且失去線性分布特點(diǎn)，膠質(zhì)-血管耦合異常，導(dǎo)致BBB上重要外排體P-糖蛋白表達(dá)下調(diào)[13-17]。

AC的反應(yīng)性活化存在異質(zhì)性[18]，活化AC的結(jié)構(gòu)、功能改變可因刺激的形式、嚴(yán)重程度而不同。Yang等[19]發(fā)現(xiàn)Aβ濃度不同，AC活化程度則不同。低濃度Aβ可引起AC適度活化，AQP4及GFAP陽(yáng)性表達(dá)增加；高濃度Aβ則抑制AC活化，AQP4及GFAP陽(yáng)性表達(dá)下降。朱元等[20]發(fā)現(xiàn)適度活化AC的分泌產(chǎn)物對(duì)提高BMEC的活性和維持BBB特性具有重要意義，AC過(guò)度激活乃至受損后，對(duì)BBB的保護(hù)作用減弱或消失。Mizee等[21]發(fā)現(xiàn)適度活化的AC可通過(guò)高表達(dá)視黃醛脫氫酶促進(jìn)視黃酸的合成，保護(hù)BBB免受致炎因子的侵害。而過(guò)度活化的AC，旁分泌SHH信號(hào)被抑制，緊密連接蛋白表達(dá)下降，導(dǎo)致BBB通透性增加[22]。相反，有研究報(bào)道，在急性缺血性腦卒中動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)SHH表達(dá)上調(diào)[23]，抑制SHH信號(hào)后，腦水腫加重[24]；而在腦室內(nèi)注射人重組SHH后，腦水腫減輕，BBB通透性降低[9]。有學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)炎癥反應(yīng)可能通過(guò)SHH信號(hào)增強(qiáng)膠質(zhì)-血管信號(hào)耦合，維持或修復(fù)BBB的屏障特征[25]，這也許可以解釋以上不同研究結(jié)果矛盾之處。

3　益氣通絡(luò)方藥補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合的調(diào)控

中醫(yī)認(rèn)為AD主要由氣虛血瘀、毒損腦絡(luò)所致，故益氣活血，疏通絡(luò)脈是恢復(fù)腦功能的治療關(guān)鍵。益氣通絡(luò)方藥的代表方補(bǔ)陽(yáng)還五湯能抑制微血管缺血閉塞，減輕BBB損傷，或抑制AC過(guò)度活化，改善腦內(nèi)微環(huán)境，保護(hù)神經(jīng)元[26-28]。組方有效成分研究顯示，黃芪甲苷上調(diào)緊密連接蛋白或調(diào)節(jié)AQP4表達(dá)[29，30]；川芎嗪抑制Aβ介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，保護(hù)BBB[31]。

4　小結(jié)與展望

BBB在維持腦內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，BBB破壞可通過(guò)不同機(jī)制促進(jìn)AD病程的發(fā)展。正常狀態(tài)下，AC介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合有利于誘導(dǎo)維持BBB特征；疾病狀態(tài)下，活化AC結(jié)構(gòu)和/或功能的改變，影響膠質(zhì)-血管信息耦合，可能介導(dǎo)BBB異常。因此，改善AC對(duì)微環(huán)境的反應(yīng)，調(diào)控膠質(zhì)-血管耦合，進(jìn)而影響B(tài)BB特征，將為防治包括AD在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的開(kāi)發(fā)開(kāi)拓新思路。

[1]Erickson MA,Banks WA.Blood-brain barrier dysfunction as a cause and consequence of Alzheimer’s disease[J].J Cereb Blood Flow MeTab.2013,33(10):1500-1513.

[2]Abbott NJ,R?nnb?ck L,Hansson E.Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier[J].Nat Rev Neurosci,2006,7(1):41-53.

[3]Watkins S,Robel S,Kimbrough IF,et al.Robert SM Disruption of astrocyte-vascular coupling and the blood-brain barrier by invading glioma cells[J].Nat Commun,2014,19(5):4196.

[4]Ezan P,André P,Cisternino S,et al.Deletion of astroglial connexins weakens the blood-brain barrier[J].J Cereb Blood Flow MeTab.2012, 32(8):1457-1467.

[5]Ruizi AA,Mas C,Stecca B.The Gli code:an information nexus regulating cell fate，stemness and cancer[J].Trends Cell Biol,2007, 17(9):438-447.

[6]Alvarez JI,Dodelet-Devillers A,Kebir H,et al.The Hedgehog pathway promotes blood-brain barrier integrity and CNS immune quiescence[J].Science,2011,334(6063):1727-1731.

[7]ObermeierB,DanemanR,RansohoffRM.Development, maintenance and disruption of the blood-brain barrier[J].Nat Med, 2013,19(12):1584-1596.

[8]Li Y,Xia Y,Wang Y,et al.Sonic Hedgehog(Shh)Regulates the Expression of Angiogenic Growth Factors in Oxygen-Glucose Deprived Astrocytes by Mediating the Nuclear Receptor NR2F2[J]. Mol Neurobiol,2012,47(3):967-975.

[9]Xia YP,He QW,Chen SC,et al.Recombinant Human Sonic Hedgehog Protein Regulates the Expression of ZO-1 and Occludin by Activating Angiopoietin-1 in Stroke Damage[J].PLOS ONE, 2013,8(7):e68891.

[10]Podjaski C,Alvarez JI,Bourbonniere L.Netrin 1 regulates bloodbrain barrier function and neuroinflammation[J].Brain,2015,138 (Pt 6):1598-1612.

[11]Pekny M,Pekna M,Messing A,et al.Astrocytes:a central element in neurological diseases[J].Acta Neuropathol,2016,131(3):323-345

[12]Medeiros R,LaFerla FM.Astrocytes:conductors of the Alzheimer disease neuroinflammatory symphony[J].Exp Neurol,2013,239(1): 133-138.

[13]Yang J,Lunde LK,Nuntagij P,et al.Loss of Astrocyte Polarization in the Tg-ArcSwe Mouse Model of Alzheimer’s Disease[J].J Alzheimers Dis,2011,27(4):711-722.

[14]Merlini M,Meyer EP,Ulmann-Schuler A,et al.Vascular betaamyloid and early astrocyte alterations impair cerebrovascularfunction and cerebral metabolism in transgenic arcAbeta mice[J]. Acta Neuropathol,2011,122(3):293-311.

[15]Hoshi A,Yamamoto T,Shimizu K,et al.Characteristics of aquaporin expressionsurroundingsenileplaquesandcerebralamyloid angiopathy in Alzheimer disease[J].J Neuropathol Exp Neurol,2012, 71(8):750-759.

[16]Nicchia GP,Nico B,Camassa LMA,et al.The role of aquaporin-4 in the blood-brain barrier development and integrity:studies in animal and cell culture models[J].Neuroscience,2004,129(4):935-945.

[17]Park R,Kook SY,Park JC,et al.Aβ1-42 reduces P-glycoprotein in the blood–brain barrier through RAGE-NF-κB signaling[J].Cell Death and Disease,2014,5(6):e1299.

[18]Anderson MA,Ao Y,Sofroniew MV.Heterogeneity of reactive astrocytes[J].Neuroscience Letters,2014,565(17):23-29.

[19]Yang W,Wu Q,Yuan C,et al.Aquaporin-4 mediates astrocyte response to β-amyloid[J].Mol Cell Neurosci,2012,49(4):406-414.

[20]朱元,李澎濤,李衛(wèi)紅,等.不同狀態(tài)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞條件培養(yǎng)液對(duì)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞血腦屏障特征性酶的影響[J].世界科學(xué)技術(shù)（中醫(yī)藥現(xiàn)代化）,2012,14(2):1393-1398.

[21]Mizee MR,Nijland PG,van der Pol SM,et al.Astrocyte derived retinoic acid:a novel regulator of blood-brain barrier function in multiple sclerosis[J].Acta Neuropathol,2014,128(5):691-703.

[22]Wang Y,Jin S,Sonobe Y,et al.Interleukin-1β Induces Blood–Brain Barrier Disruption by Down regulating Sonic Hedgehog in Astrocytes[J].Plos One,2014,9(10):e110024.

[23]Sims JR,Lee SW,Topalkara K,et al.Sonic hedgehog regulates ischemia/hypoxia-induced neural progenitor proliferation[J].Stroke, 2009,40(11):3618-3626.

[24]Ji H,Miao J,Zhang X,et al.Inhibition of sonic hedgehog signaling aggravates brain damage associated with the down regulation of Gli1, Ptch1 and SOD1 expression in acute ischemic stroke[J].Neurosci Lett,2012,506(1):1-6.

[25]Britta E,Stefan L.Novel insights into the development and maintenance of the blood-brain barrier[J].Cell Tissue Research, 2014,355(3):687-699.

[26]吳曉光,李義學(xué),尹瑞新,等.缺血再灌注大腦皮質(zhì)區(qū)微血管、神經(jīng)元的損傷及補(bǔ)陽(yáng)還五湯干預(yù)作用[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2011,22(4): 1013-1014.

[27]謝璐霜,龔圓淵,張力華,等.中藥對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞活性影響的研究進(jìn)展[J].河南中醫(yī),2012,32(6):782-784.

[28]Tang JL,Gao WJ,Li J,et al.The molecular and electrophysiological mechanism of buyanghuanwu decoction in learning and memory ability of vascular dementia rats[J].Brain Research Bulletin,2013, 99(5):13-18.

[29]Qu YZ,Li M,Zhao YL,et al.Astragaloside IV attenuates cerebral ischemia-reperfusion-induced increase in permeability of the blood-brain barrier in rats[J].Eur J Pharmacol,2009,606(1-3): 137-141.

[30]Li M,Ma RN,Li LH,et al.Astragaloside IV reduces cerebral edema post-ischemia/reperfusion correlating the suppression of MMP-9 and AQP4[J].Eur J Pharmacol,2013,715(1-3):189-195.

[31]Kim M,Kim SO,Lee M,et al.Tetramethylpyrazine,a natural alkaloid,attenuates pro-inflamatory mediators induced by amyloid β and interferon-γ in rat brain microglia[J].Eur J Pharmacol.2014 (740):504-511.

（本文編輯：高杉，滕曉東）

Relationship between astrocytes mediated gliovascular coupling and the blood-brain barrier damage in alzheimer’s disease

ZHANG Yun-sha,LI Hu-hu,DU Huan,FAN Ying-chang
（Department of Pathology,Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China）

The blood-brain barrier(BBB)plays critical roles in the maintenance of central nervous system(CNS)homeostasis.Dysfunction of the BBB occurs in a number of CNS diseases,including alzheimer’s disease(AD).Astrocyte mediated gliovascular coupling play essential roles in BBB feature induction and maintenance.So,changes about astrocyte polarity and paracrine function may result in BBB dysfunction.The polarity distribution of aquaporins4 and Sonic Hedgehog(SHH)pathway are gotten more attention in gliovascular coupling,hence the review focus on the role of aquaporins 4 and SHH pathway in BBB and the potential contribution of gliovascular coupling abnormal changes to BBB dysfunction in AD.At last,we conclude that improving the AC’s response to amyloid β,regulating the gliovascular coupling will be a new idea for the prevention and treatment of AD.

alzheimer’s disease;blood-brain barrier;astrocyte;gliovascular coupling

R749.1

A

1672-1519（2016）11-0702-04

國(guó)家自然科學(xué)基金（81503505）；天津中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院研究生創(chuàng)新基金（ZXYCX201505）。

張?jiān)粕?984-），女，講師，博士研究生，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治心腦血管疾病的研究。

范英昌，E-mail:29159173@qq.com。

（2016-06-30）