加米霉素注射液在治療肉牛和非泌乳奶牛呼吸系統疾病中的應用研究進展

馮克清

(中國獸醫藥品監察所，北京100081)

加米霉素注射液在治療肉牛和非泌乳奶牛呼吸系統疾病中的應用研究進展

馮克清

(中國獸醫藥品監察所，北京100081)

詳細闡述了加米霉素注射液的作用機制、抗菌譜、藥代動力學、臨床應用和殘留研究等內容，加米霉素注射液在治療肉牛和非泌乳奶牛的呼吸系統疾病中有較好的應用前景，以期為其研究與開發提供一定的參考。

加米霉素注射液；肉牛和非泌乳奶牛；呼吸系統疾病

加米霉素(Gamithromycin)為半合成的大環內酯類獸用抗生素，化學名為(2R，3S，4R，5S，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羥基-3，5，8，10，12，14-六甲基-7-丙基-11-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧雜-7-氮雜環十五烷-15-酮，分子式為C40H76N2O12，分子量為777.04，為白色至米黃色晶體粉末，不溶于水，具有可逆吸濕性，在高溫條件下穩定，對光不敏感，具有18個手性中心，重結晶后只有一種穩定構型[1-3]。法國梅里亞動物保健有限公司開發了以加米霉素為活性成分的注射液ZACTRAN?，分別于2008年7月和2011年6月經由歐盟和FDA批準，用于預防和治療由溶血性曼氏桿菌、多殺性巴氏桿菌和睡眠嗜組織菌引起的牛呼吸系統疾病，加米霉素具有吸收快、分布廣、作用時間長、安全高效、體內殘留低等優點[4-5]。

1 作用機制及抗菌譜

加米霉素的作用機制同其他大環內酯類藥物，能與敏感菌的核蛋白體50S亞基結合，通過對轉肽作用和/或mRNA位移的阻斷，抑制肽鏈的合成和延長，從而影響細菌蛋白質的合成，進而起到抑菌和殺菌作用[6]。加米霉素對溶血性曼氏桿菌、多殺性巴氏桿菌、睡眠嗜組織菌和牛支原體等病原菌有很好的抑菌和殺菌作用，臨床可用于預防和治療由以上病原菌引起的牛呼吸系統疾病[7-8]。

2 藥代動力學

加米霉素在牛體內的血漿蛋白結合率為26.0%，可以看出，加米霉素在牛體內的游離藥物濃度為74%，有利于發揮藥效。加米霉素主要代謝物為加米霉素原型及其代謝物Declad和M2，代謝物主要通過糞便(42.5%～58.5%)和尿液(14%～17.8%)排出體外[4]。

Huang等[9]研究了加米霉素在牛血漿及肺組織中的藥動學特征，以3.0 mg/kg bw靜脈注射加米霉素注射液(Zactran?)后，藥時曲線下面積(AUCinf)、平均消除半衰期(t1/2)、分布容積(Vss)和體清除率分別為4.28±0.536 μg·h/mL、44.9±4.67 h、24.9±2.99 L/kg、712±95.7 mL/h/kg；對試驗動物以3.0、6.0、9.0 mg/kg bw皮下注射加米霉素注射液后，藥時曲線下面積(AUCinf)分別為4.55±0.69、9.42±1.11、12.20±1.13 μg·h/mL，平均消除半衰期(t1/2)分別為51.2±6.10、50.8±3.80、58.5±5.50 h，生物利用度約97.6%～112.0%。給藥24 h內肺中加米霉素的濃度最高為18500 ng/g，在給藥后1、5、10和15 d肺/血漿濃度比分別為265、410、329和247，加米霉素在肺臟中的消除半衰期約為4 d。體外血漿蛋白結合試驗顯示，加米霉素與牛血漿蛋白結合率為26.0%。研究表明，加米霉素注射液皮下注射給藥，生物利用度高，能夠快速廣泛地分布到靶組織肺，有效預防和治療牛呼吸系統疾病。

Giguere等[10]研究了加米霉素在牛血漿、肺組織、肺上皮黏液層和支氣管肺泡細胞中的分布規律。結果顯示，以6.0 mg/kg bw單次皮下注射加米霉素注射液，加米霉素在血漿、肺組織、肺上皮黏液層和支氣管肺泡細胞中達峰時間(Tmax)分別為1、12、24、24 h，峰濃度(Cmax)分別為0.43 μg/mL、27.8 μg/g、4.61 μg/mL和17.80 μg/mL，消除半衰期(t1/2)分別為62.0、93.0、50.6、125.0 h，肺上皮黏液層/血漿、肺組織/血漿和支氣管肺泡細胞/血漿的濃度比范圍分別為4.7～127、16～650、3.2～2135。研究表明，單次皮下注射加米霉素注射液后30 min即可在肺組織、肺上皮黏液層和支氣管肺泡細胞中達到有效藥物濃度，并且能夠持續較長時間，其中在肺上皮黏液層可維持7 d，支氣管肺泡細胞中可維持至少15 d。

3 臨床應用

根據國外多個田間試驗證實加米霉素注射液對牛呼吸系統疾病治療效果顯著，安全性高，無副作用。

Sifferman等[11]開展了加米霉素注射液治療牛呼吸系統疾病的療效觀察試驗。以6.0 mg/kg bw對牛單次皮下注射加米霉素注射液(Zactran?)，給藥后10 d內觀察病牛精神狀態、呼吸狀況及直腸溫度等臨床指標。結果顯示，加米霉素治療組的治愈率(64%)明顯高于生理鹽水對照組(22%)，病牛死亡率(0.6%)明顯低于生理鹽水對照組(8.5%)，牛精神狀態及呼吸評分均明顯低于生理鹽水對照組(P<0.05)。結果表明，以6.0 mg/kg bw單次皮下注射加米霉素注射液對于治療牛呼吸系統疾病療效顯著，試驗牛未出現任何臨床不良反應。

Lechtenberg等[12]進行了加米霉素注射液對牛呼吸系統疾病的預防試驗。以6.0 mg/kg bw對牛單次皮下注射加米霉素注射液(Zactran?)，結果顯示，在開展試驗的兩個地區，加米霉素注射液對由溶血性曼氏桿菌、多殺性巴氏桿菌、睡眠嗜組織菌和牛支原體引起的牛呼吸系統疾病高危牛群的預防成功率分別為77.9%和85.8%，這表明，加米霉素注射液能夠有效的預防牛群中呼吸系統疾病的爆發。

Lechtenberg等[13]進行了加米霉素治療牛支原體引起的肉牛和非泌乳奶牛呼吸系統疾病的田間試驗，以觀察加米霉素的臨床療效。該研究在兩個地點進行，選用符合BRD癥狀(精神狀態或呼吸評分≥2，并且直腸溫度≥40 ℃)的5～10個月大的動物，隨機分到兩個平行治療組，即6 mg/kg bw加米霉素治療組和2mL/50kg生理鹽水對照組。在給藥后10 d內每日觀察所有動物的不良反應，第10天測量每頭動物的直腸溫度，并計算治愈率。結果顯示，加米霉素注射液治療組的療效明顯好于生理鹽水治療組(試驗點1分別為 74.4%和24.0%，試驗點2分別為67.4%和46.2%)。研究表明，加米霉素注射液能夠較好地治療由支原體引起的牛呼吸系統疾病。

Torres等[14]比較了加米霉素注射液和泰拉霉素注射液在預防飼養場肉牛呼吸系統疾病的田間療效。試驗選用2529頭斷奶雜交肉牛，隨機分到加米霉素注射液治療組(1263頭)和泰拉霉素注射液治療組(1266頭)，兩種藥物均單次給藥，給藥劑量分別為6 mg/kg bw和2.5 mg/kg bw。研究結果顯示，加米霉素注射液治療組僅發病率(31.0%)略高于泰拉霉素注射液(22.9%)外，其他健康指標(如死亡率、再治療率)和生長性能(如平均日增重、料重比)均無顯著差異，加米霉素預防牛呼吸系統疾病的療效與泰拉霉素相當。

Baggott等[15]研究了加米霉素注射液補救性預防(Metaphylactic)由溶血性曼氏桿菌、多殺性巴氏桿菌和牛支原體引起的牛呼吸系統疾病的療效。試驗選用歐洲5個牛場的802頭牛，其中一半牛以6 mg/kg bw單次皮下注射加米霉素注射液，另一半牛給予生理鹽水作為對照組。預防成功的判定標準為給藥后第14天，試驗動物幸存并且無呼吸系統疾病癥狀。結果顯示，在給藥后第14天，加米霉素注射液的預防成功率(86%)明顯高于對照組(61%)；相比對照組，加米霉素治療組動物的發病率降低64%。可見，臨床上使用加米霉素注射液能夠有效預防牛呼吸系統疾病，降低牛發病風險，改善動物福利，提高經濟價值。

4 殘留研究

EMA報道[4]了在靶動物牛進行的3次加米霉素殘留研究。第1次研究測定牛皮下注射加米霉素后，加米霉素總殘留物的分布與排泄。研究得出結論，肝臟為加米霉素的靶組織，殘留物濃度最高。第2次研究測定加米霉素代謝譜，結果顯示，肝臟中殘留物總放射性水平最高，其次為肺臟、腎臟、脂肪和肌肉；給藥后2周，排泄物多見于糞便中，其次在尿液中；在所選的組織、體液和內分泌物中，主要殘留物為加米霉素原藥、delad(失去紅霉糖基)、M2代謝物。第3次研究測定以推薦給藥劑量皮下注射后第10、21、35、49和70天加米霉素濃度，研究表明，加米霉素的濃度高低順序為注射部位>肝臟>腎臟>脂肪=肌肉，在脂肪和肌肉中，殘留標示物水平在第10天后很低，之后一直低于檢測限，注射部位、肝臟和腎臟中的消除半衰期分別為7.0、6.2、5.8 d。

FDA報道了加米霉素殘留消除試驗的研究資料[5]。試驗選用34頭健康安格斯肉牛，公母各半，均為6.5～8.5個月，體重約185～281 kg，對試驗動物單次皮下注射6 mg/kg bw加米霉素注射液，在給藥后10、21、35、49和70 d后屠宰受試牛，采集肝臟、腎臟、脂肪、肌肉及注射部位等組織，使用LC-MS/MS方法分析，進行殘留消除規律研究。結果顯示，在可食組織中，加米霉素的消除濃度與總殘留物和代謝研究中的順序一致，即注射部位>肝臟>腎臟>脂肪≈肌肉。在第10天肌肉和脂肪中的殘留物水平均很低，其他屠宰時間點殘留物濃度均低于定量限(肝臟、注射部位的定量限為100 μg/kg，肌肉的定量限為75 μg/kg，腎臟和脂肪的定量限為10 μg/kg)。

EMA公布了加米霉素在牛體內的最高殘留限量(MRLs)[4]，如表1所示，并確定加米霉素的休藥期為64 d。

表1 加米霉素在牛體內的最高殘留限量(MRLs)

FDA[5]確定加米霉素在牛肝臟、肌肉、注射部位中的最高殘留限量分別為500 μg/kg、150 μg/kg和20 mg/kg，靶組織為肝臟，殘留標示物為加米霉素原藥，同時確定休藥期為35 d。

5 毒性及副作用

加米霉素具有較低的口服毒性，對眼睛和皮膚具有潛在的輕微刺激，無致癌、致畸、致突變作用，對生殖發育無影響。同其他大環內酯類抗生素一樣，加米霉素注射液最常見的副作用是引起機體注射部位腫脹[4-5,8]。

6 展望

在我國，因牛的呼吸系統疾病引起的牛死亡病例逐年增加，已廣泛使用的替米考星、泰樂菌素等大環內酯類抗生素在很多地區都出現了不同程度的耐藥性，大大降低了藥物的使用效果。加米霉素注射液是第二代大環內酯類抗生素代表藥物之一，在國外已被廣泛地用于預防和治療肉牛和非泌乳奶牛的呼吸系統疾病，僅需單次給藥，并且皮下注射給藥方便，可避免腸道給藥造成的動物胃腸功能紊亂，且在靶組織肺中可維持較長作用時間。開發加米霉素注射液能夠有效減少我國養牛業中因呼吸系統疾病引起的經濟損失，具有廣闊的市場前景和臨床應用價值。

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[8] Fda freedom of information summary supplemental new animal drug application nada141-328 zactran Gamithromycin Injectable Solution Beef and Non-Lactating Dairy Cattle[EB/OL]．(2012-08-02)[2016-07-05]. http://www.fda.gov/downloads/AnimalVeterinary/Products/ApprovedAnimalDrugProducts/FOIADrugSummaries/UCM307838.pdf.

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(編輯：侯向輝)

Progress of Gamithromycin Injection in the Treatment of Respiratory System Diseases for Beef and Non-Lactating Dairy Cattle

FENG Ke-qing

(ChinaInstituteofVeterinaryDrugControl，Beijing100081，China)

This paper describes mechanism of the gamithromycin injection, antibacterial spectrum, pharmacokinetics, clinical application and residual content of the research,etc. Gamithromycin injection in the treatment of respiratory system diseases for beef and non-lactating dairy cattle have good application prospects. In this paper, its research and development provide certain reference.

gamithromycin injection；beef and non-lactating cattle；respiratory system diseases

馮克清，助理研究員，從事獸藥質量監督管理工作。E-mail:fengkeqing@ivdc.org.cn

2016-06-12

A

1002-1280 (2016) 08-0066-04

S859.796