青蒿素衍生物治療AIDS合并腦弓形蟲感染2例

陳 炘，鄧存良

·個案報道·

青蒿素衍生物治療AIDS合并腦弓形蟲感染2例

陳 炘，鄧存良

本文報道了青蒿素衍生物（雙氫青蒿素哌喹片、青蒿琥酯片）治療AIDS合并腦弓形蟲感染患者2例，詳細描述了該患者診斷、治療的過程，并做出了相應的討論分析。

HIV感染；AIDS；弓形蟲腦病； 青蒿素

1 病例報告

患者1，男，19歲，因“反復頭暈、發熱20余天”入四川內江市第一人民醫院普外科。既往史、家族史無特殊，個人史有同性戀多年。查體：體溫37.3 ℃，心率98 次/min，呼吸22 次/min，血壓102/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，精神差，貧血貌，全身淺表淋巴結未捫及。雙肺未聞及明顯干濕性啰音，心律齊，腹平軟，肝脾未捫及。腹部移動性濁音陰性。雙下肢無水腫。雙側巴賓斯基征陰性。輔助檢查：白細胞計數 1.91×109/L，中性粒細胞比例70.74％，淋巴細胞數 0.27×109/L，血紅蛋白62 g/L，血小板總數22×109/L，HIV抗體陽性。轉入感染科行頭顱增強MRI提示左側額頂部緊鄰大腦鐮團塊狀強化腫塊，強化不均勻，其內不規則片狀壞死信號區（圖1、圖2）。入院時血液弓形蟲抗體IgM、IgG均陰性，1個月后 IgM陽性、IgG陰性，未做腦脊液弓形蟲抗體檢測，診斷為弓形蟲腦病。常規抗弓形蟲治療：復方磺胺甲噁唑片（北大醫藥股份有限公司，批號 110522，每片規格 磺胺甲噁唑0.4 g 甲氧芐啶80 mg）口服，每次3片（1.44 g），3次/d；靜脈滴注阿奇霉素（成都天臺山制藥有限公司，批號 100501，規格 0.25 g 25萬單位）每次0.5 g，1次/d；同時給予甘露醇降低顱內壓。1月后給予抗HIV治療，方案如下：依非韋倫片（浙江華海藥業股份有限公司，批號 825A11064，規格 0.6 g）0.6 g、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（GILEAD公司，批號 AB47366，規格 0.3 g）0.3 g、拉米夫定片（上海迪賽諾生物醫藥有限公司，批號 AZ11049，規格 300 mg）300 mg頓服，堅持遵醫囑服藥。治療后患者體溫逐漸恢復正常，頭昏稍有好轉，無感覺異常，無肢體活動障礙，2個月后復查頭顱MRI提示原病灶范圍略大（圖3）。加用雙氫青蒿素磷酸哌喹片（浙江華立南湖制藥有限公司，批號 110701）加強抗弓形蟲治療，1片/次，3次/d，每次療程1周，間隔1周開始下一療程。服藥2個療程復查頭顱MRI，提示原病灶明顯減?。▓D4）。

患者2，男，20歲，因“反復發熱咳嗽2個月，復發20天”入院。既往史無特殊，家族史父親有吸毒史及HIV感染病史，個人史有同性戀多年。查體：體溫37.5 ℃、脈搏92次/min、呼吸23次/min、血壓121/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），皮膚無出血點及皮疹。兩肺呼吸音粗糙，未聞及干濕性啰音，心律齊。腹部平軟，肝脾肋下未觸及。腹部移動性濁音陰性。脊柱四肢無畸形，雙下肢無水腫。雙側巴賓斯基征陰性。 輔助檢查：白細胞計數33.36×109/L，中性粒細胞比例89.44％ ，淋巴細胞比例3.92％ ，血小板總數460×109/L，血紅蛋白103 g/L，HIV抗體陽性。血清弓形蟲抗體IgM陰性，未行腦脊液弓形蟲抗體檢查，頭顱MRI示右側枕頂葉，左側額葉皮層下異常強化病灶，考慮弓形蟲腦病（圖5、圖6）。給予常規抗弓形蟲治療：口服復方磺胺甲噁唑片每次3片（1.44 g），3次/d；靜脈滴注阿奇霉素0.5 g，1次/d；2月后復查頭顱MRI提示右側頂葉不規則異常信號影，周圍腦實質水腫明顯，左側額葉及雙側頂部大腦鐮旁多發小片狀異常信號較前相似（圖7）。鑒于病例1的治療經驗，加用青蒿琥酯片（桂林南藥股份有限公司，批號 110502）40 mg/d頓服，每次療程1周，間隔1周開始下一療程，服藥2個療程。同時給予抗HIV治療：拉米夫定片300 mg/次、1次/d，齊多夫定片0.3 g/次、 2次/d，奈韋拉平片0.2 g/次、1次/d，治療后患者頭痛逐漸好轉，無驚厥和抽搐，無意識障礙。青蒿琥酯片治療30 d后復查頭顱MRI，提示原病灶較前明顯縮?。▓D8）。

圖1 常規抗弓形蟲治療前MRI平掃Figure 1 Plain MRI scan before regular anti-toxoplasma treatment

圖2 常規抗弓形蟲治療前MRI增強Figure 2 Enhanced MRI scan before regular antitoxoplasma treatment

圖3 常規抗弓形蟲治療后MRI平掃Figure 3 Plain MRI scan after regular anti-toxoplasma treatment

圖4 雙氫青蒿素哌喹片治療后MRI平掃Figure 4 Plain MRI scan after dihydroartemisinin and piperaquine phosphate treatment

2 討 論

弓形蟲屬真球目、弓形蟲科、弓形蟲屬，專性細胞內寄生，是機會致病性原蟲。弓形蟲病是世界范圍內的人畜共患病，人群普遍易感，免疫力正常人群多表現為隱性感染，免疫功能低下患者特別是AIDS患者，常引起中樞神經系統感染，是AIDS常見的機會性感染[1]。70％～80％以上AIDS患者有神經系統損害，其中，約三分之一以神經系統癥狀為首發癥狀[2]。張國麗等[3]對94例AIDS并發中樞神經系統病變的病例進行臨床分析，研究表明：在非病毒性感染性腦病中，弓形蟲腦病發生率僅次于結核性腦炎和隱球菌腦炎。

圖5 常規抗弓形蟲治療前MRI平掃Figure 5 Plain MRI scan before regular anti-toxoplasma treatment

圖6 常規抗弓形蟲治療前MRI增強Figure 5 Enhanced MRI scan before regular antitoxoplasma treatment

圖7 常規抗弓形蟲治療后MRI平掃Figure 7 Plain MRI scan after regular anti-toxoplasma treatment

圖8 青蒿琥酯片治療后MRI平掃Figure 8 Plain MRI scan after artesunate treatment

馮嘉軒等[4]總結了弓形蟲感染的診斷技術，包括病原學、血清學和影像學檢查。病原學檢查雖然是金標準，但陽性率低下。IgM可檢測出 1周到幾個月甚至數年的感染，所以不能作為急性感染的有效指標；IgG 的出現只能提示有感染發生，不能確定感染時間。影像學檢查包括CT、MRI和超聲波檢查。其優點是便于弓形蟲病病灶的定位，可作為輔助診斷方法。MRI 常用于檢測損傷程度及范圍。毛霖等[5]認為CD4+T淋巴細胞水平明顯低下的患者易發生弓形蟲腦病，影像學檢查有一定的特征性。CT和MRI對弓形蟲腦炎都是有效的診斷方法，但是MRI對病灶的檢出率明顯高于CT[6]，MRI平掃病灶主要表現為T1WI低信號，T2WI高信號，周圍伴有水腫。T1WI增強后的“靶征”具有診斷意義，該“靶征”通常由最內層的強化中心、中間低信號層和最外層高信號強化層3個不同的層面組成[7-8]。

目前公認的治療藥物有乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、阿奇霉素及克林霉素等。乙胺嘧啶聯合磺胺嘧啶具有協同作用，但其應用受限于藥物本身的毒副反應[9]。張薇等[10]研究表明AIDS患者弓形蟲腦病采用磺胺嘧啶聯合克林霉素或阿奇霉素治療能取得較好療效。

青蒿素又稱黃蒿素，是我國藥學工作者于1971年從菊科植物黃花篙葉中提取分離獲得。該藥有多種衍生物，如：雙氫青蒿素、青蒿琥酩醚及蒿乙醚等，屬我國首創新藥。青蒿素類具有抗弓形蟲作用，藥理作用主要為損傷弓形蟲速殖子的膜結構[11-12]。體內外研究證明，青蒿酯鈉對弓形蟲具抑制作用，且作用強于乙胺嘧啶[13-15]。動物實驗也證實青蒿素衍生物對弓形蟲感染有作用。嚴笠等[16]通過雙氫青蒿素聯合磺胺嘧啶鈉治療小鼠急性弓形蟲感染產生了協同作用，也證實雙氫青蒿素具有抗弓形蟲作用。雙氫青蒿素是青蒿素類在體內的活性代謝產物，活性最強，吸收良好，療效好，分布廣，排泄和代謝迅速[17]。王崇功[18]試用雙氫青蒿素片治療患者，其病例報道顯示的臨床治療效果是肯定的。

本文2例患者均為HIV感染確診患者，通過頭顱MRI影像學表現診斷弓形蟲腦病，均在抗弓形蟲治療的同時給予抗HIV治療。2例患者在治療弓形蟲時，均先使用目前常規抗弓形蟲藥物，如磺胺甲噁唑、阿奇霉素、克林霉素，復查頭顱MRI提示療效差。2例患者均又以復方磺胺甲噁唑、阿奇霉素為基礎方案。患者1加用雙氫青蒿素磷酸哌喹片1片/次、3次/d，每次療程1周，間隔1周開始下一療程，服藥2個療程；患者2加用青蒿虎脂40 mg/d頓服，每次療程1周，間隔1周開始下一療程，服藥2個療程。經治療后復查MRI提示顱內病灶明顯吸收好轉，臨床癥狀好轉，表明青蒿素衍生物（雙氫青蒿素磷酸哌喹片和青蒿虎脂片）與復方磺胺甲噁唑聯合阿奇霉素方案有協同作用，能提高療效，是治療弓形蟲腦病的有效藥物，本結論尚需更多聯合或者單用青蒿素類藥物的臨床病例及實驗室研究證實。

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（2016-11-02 收稿 2016-11-25 修回）

（責任編委 王永怡 本文編輯 胡 玫）

Artemisinin derivatives in the treatment of 2 cases of AIDS complicated with cerebral toxoplasma infection

CHEN Xin, DENG Cun-liang*
Department of Infectious Disease, The First People's Hospital of Neijiang, Sichuan 641000, China

This paper reports the artemisinin derivatives (Dihydroartemisinin and Piperaquine Phosphate Tablets, Artesunate Tablets) in two AIDS patients complicated with cerebral toxoplasma infection, which describes the detailed process of the diagnosis, treatment and discussion.

HIV infection; AIDS; cerebral toxoplasmosis; artemisinin

R512.91

A

1007-8134(2016)06-0366-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.06.012

641000，四川內江市第一人民醫院感染科（陳炘）；646000 瀘州，西南醫科大學附屬醫院（鄧存良）

鄧存良，E-mail: cx.688@163.com

*Corresponding author, E-mail: cx.688@163.com