不同麻醉方法及藥物對惡性腫瘤患者術后免疫及腫瘤轉移的影響研究進展

朱韻甜　張潤澤▲　周大春

1.浙江省腫瘤醫院麻醉科，浙江杭州310000；2.浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院麻醉科，浙江杭州310000

不同麻醉方法及藥物對惡性腫瘤患者術后免疫及腫瘤轉移的影響研究進展

朱韻甜1張潤澤1▲周大春2

1.浙江省腫瘤醫院麻醉科，浙江杭州310000；2.浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院麻醉科，浙江杭州310000

麻醉及其相關藥物可直接或間接作用于機體的免疫系統，對患者的免疫功能產生影響，而不同的麻醉方式和不同的麻醉藥物可對機體免疫產生不同影響。機體的免疫功能很大程度上影響著惡性腫瘤患者的治療和預后，而對這一類患者來說，手術是最為直接有效的治療方式。因此，探討采用不同的麻醉方式及藥物對惡性腫瘤患者術后免疫的影響，具有十分重要的意義。

麻醉方式；麻醉藥物；免疫功能；腫瘤轉移；鎮痛

［Abstract］Anesthesia and related drugs can affect the body's immune system and patient's immune function directly or indirectly.Meanwhile，different anesthesia methods and anesthetic drugs can have different effects on the body's immunity.The treatment and prognosis of patients with malignant tumors are strongly influenced by the immune system.For cancer patients，surgery is often the most effective treatment，anesthesia and surgery are often imperative.Therefore，the study is to explore different ways of anesthesia and different anesthetics affect cancer patients’immunization，which has a very important significance.

［Key words］Anesthesia methods；Anesthetics；Immune function；Tumor metastasis；Analgesia

惡性腫瘤是全球常見疾病之一，其治療方法有手術切除、化療、放療等，而手術仍是主要方法。據以往研究發現，不同的麻醉藥物或方式均可對機體免疫造成顯著影響。主要表現在兩方面：一方面，麻醉可作用于機體的神經內分泌系統，間接調節免疫；另一方面，麻醉及其相關藥物也可對免疫系統和免疫活性細胞產生直接作用。惡性腫瘤患者的免疫功能已經低下，因此麻醉對其免疫系統及腫瘤轉移的影響不容忽視。

1　麻醉方法及藥物對手術后患者免疫功能的影響

人體的免疫細胞主要包括B淋巴細胞和T淋巴細胞。B淋巴細胞起到體液免疫的作用，T淋巴細胞直接殺傷靶細胞起到細胞免疫的作用，機體免疫功能的改變往往由這些細胞數量或功能的改變造成。而細胞免疫在機體抗腫瘤免疫過程中發揮了主要作用。其中，T淋巴細胞、NK細胞（自然殺傷細胞）、巨噬細胞是主力細胞。

1.1不同麻醉方法對患者術后免疫功能的影響

有多位學者研究發現，全麻復合硬膜外麻醉或單純椎管內麻醉，相比單純全麻，可使患者術后的免疫抑制情況有不同程度的減輕［1，2］。Ahlers等［3］發現，硬膜外麻醉的患者其血液中兒茶酚胺和皮質醇水平的降低和淋巴細胞數量的增加相比靜脈全麻均更為明顯。研究［4-6］也發現，肺癌患者在硬膜外麻醉下行腔鏡手術，其NK細胞的數量可基本維持，這一情況明顯優于在靜脈全麻下行開放手術的同類患者。也有研究［7］專門對T細胞亞群的變化進行比較，發現行全麻復合硬膜外麻醉的患者，對其在術中及術后于硬膜外腔注入適宜濃度的利多卡因，相比全憑靜脈麻醉的同類手術患者，更有效抑制手術刺激引起的炎癥反應，且對T細胞的抑制程度較輕。

靜脈麻醉與吸入麻醉對免疫功能不同影響的研究似乎更早，結論也更確定。Guptill等［8］發現，丙泊酚和瑞芬太尼靜脈全麻與靜吸復合全麻相比，前者對免疫功能的抑制比后者輕，說明吸入麻藥對免疫細胞抑制作用較靜脈麻醉藥物大。

術后鎮痛方式的選擇，也會對機體術后免疫功能的恢復產生不同影響。Beilin等［9］觀察術后患者機體淋巴細胞對有絲分裂原誘導的增殖反應水平，發現硬膜外鎮痛組明顯優于靜脈鎮痛組。Mrakovcic等［10］發現直腸癌術后予硬膜外鎮痛的患者對于NK細胞的抑制作用比靜脈鎮痛組弱。Gu等［11］也證實了在靜脈鎮痛組CD4+/CD8+比值下降幅度更大。

1.2不同麻醉藥物對患者術后免疫的影響

1.2.1阿片類藥物阿片類藥物在圍術期鎮痛和癌癥鎮痛上的應用均非常廣泛。Weinert等［12］研究了感染小鼠模型的病死率，證實阿片類藥物抗免疫作用的存在。在離體實驗中，臨床常用的阿片類藥物嗎啡可以抑制過氧化物的形成及細胞因子的表達，還可抑制巨噬細胞的功能，且對NK細胞的活性也具有抑制作用［13］。另一種常用阿片類藥物芬太尼，對NK細胞的殺傷活性具有抑制作用，且具有劑量相關性［14］。舒芬太尼是一種強效阿片類鎮痛藥，但是否對免疫功能產生負面影響，目前仍存在爭議。近年來越來越多的研究表明，舒芬太尼對于機體的細胞免疫功能具有一定的保護作用［15，16］。

曲馬多是一類弱阿片受體激動劑，在目前臨床“多模式鎮痛”概念中扮演了重要角色，在一些研究中表現出對細胞免疫的保護作用。在一項研究中，宮頸癌手術術后患者給予曲馬多和嗎啡來進行鎮痛，兩組術后T細胞均受到抑制，但曲馬多的抑制持續時間明顯短于嗎啡，且曲馬多可增加NK細胞的活性［17］。

1.2.2α2腎上腺素受體激動劑α2腎上腺素受體激動劑具有鎮痛、鎮靜、抑制交感的作用。實驗表明，刺激中樞α2腎上腺素受體可誘發抗炎反應，刺激周圍α2腎上腺素受體可誘發促炎反應［18，19］，而刺激α2腎上腺素受體可使炎癥本身由促炎反應向抗炎反應轉變［20］。在這一理論支持下，我們可以得出結論，近年來臨床上頗受歡迎的右美托咪定其抗炎作用強于促炎作用。還有針對炎癥因子的相關研究［21，22］得出了兩種不同結論：一是α2腎上腺素受體激動劑通過增加血漿中炎癥因子的釋放促進了炎性反應；二是這一藥物可以降低某些炎癥因子（主要是TNF-α和IL-6）的水平，從而抑制炎性反應［22］。這些不同的結果可能由實驗方法和檢測指標的不同而造成，但是均體現了α2腎上腺素受體激動劑在免疫反應中發揮了不小的作用。而我們還需要進行更多的研究來揭示其在機體免疫反應中的確切作用與機制。

1.2.3其他靜脈麻醉藥丙泊酚是目前臨床上常用的靜脈全麻藥物。有學者做了相關的比較研究，提出在術后機體免疫保護方面，丙泊酚明顯優于吸入麻醉藥。也有人提出丙泊酚可以降低巨噬細胞和中性粒細胞的趨化能力。同樣，也有丙泊酚對于機體炎癥因子的影響研究［23］發現，這一靜脈藥物可抑制小鼠給予內毒素后血漿中TNF-α和IL-6升高的水平，并且呈劑量相關性。

咪達唑侖的應用可降低機體免疫功能，而這一作用主要是通過抑制血漿中IL-8水平而導致的中性粒細胞黏附及趨化作用減弱來實現的［24］。有對于兒科手術常用的氯胺酮的相關體外實驗發現，這一藥物可抑制單核細胞的趨化作用，抑制氧自由基的形成和中性粒細胞表面黏附分子的表達，還可通過線粒體途徑誘導T淋巴細胞的凋亡［25］。

1.2.4吸入麻醉藥吸入麻醉藥對免疫功能的抑制作用已被許多研究所證實。離體實驗發現，氟烷、恩氟烷和異氟烷均可抑制NK細胞的殺傷活性，異氟烷還可降低人肺泡巨噬細胞的吞噬功能，并抑制相關炎癥因子的釋放［13］。有相關研究提示，七氟烷和異氟烷可能對DCs的抗原遞呈作用存在負面影響，從而使患者術后CD80表達較術前明顯下降［26］。而這里所提到的DCs，其功能低下或缺陷、數量減少、耐受性DCs的產生，均可影響T細胞介導的抗腫瘤免疫作用，體現了這一免疫刺激因子在腫瘤免疫中所起的重要作用［27］。

1.2.5局部麻醉藥局部麻醉藥常用于手術部位的局部麻醉和術后鎮痛。雖然之前我們提到了需要應用局麻藥物的相關麻醉方式相對于全麻來說，對機體的免疫抑制作用較輕。因為局麻藥可以阻滯傳入神經的傳遞，減輕機體應激反應，還可減少阿片類藥物的用量，從而降低這類藥物對免疫系統的抑制。但在離體實驗中，局麻藥對于多種免疫活性細胞功能的抑制作用仍不可忽視。臨床濃度的布比卡因、利多卡因及丁卡因可抑制離體內皮細胞分泌IL-8。羅哌卡因、利多卡因可抑制NK細胞活性［28］。

2　麻醉對術后腫瘤復發轉移的影響

惡性腫瘤的病理分級、臨床分期、手術清掃情況、術后殘余病灶大小等均可影響腫瘤術后復發轉移及患者的生存率。而圍手術期應用不同的麻醉方式及麻醉藥物，可能對腫瘤的復發和轉移有不同的影響，直接影響患者的預后。

一項對前列腺癌術后患者采用不同麻醉方法的試驗中［29］，患者被分成硬膜外麻醉組和非硬膜外麻醉組，2年隨訪期內硬膜外組復發轉移率為6%，而非硬膜外組為10%。同類研究［30］將原發性乳腺癌患者隨機分為全麻聯合硬膜外麻醉及單純全麻，隨訪中發現后者的復發率更高。這些研究都說明臨床上應用區域麻醉可明顯降低腫瘤的短期復發轉移率，但這一結論的具體機制仍不清楚，可能與區域麻醉對免疫系統的調節有關［31］。

嗎啡可增加COX-2的表達，促進前列腺素的釋放，進而促進腫瘤的生長和轉移［32］。在多項研究中，非甾體類抗炎鎮痛藥表現出了免疫保護作用，并可抑制腫瘤的生長和轉移［33］。但非選擇性的非甾體類抗炎鎮痛藥吲哚美辛顯然并不包括在內，它同時抑制COX-1和COX-2，降低了機體的免疫功能，促進了腫瘤的復發和轉移［34］。

大鼠離體實驗發現，氟烷及氯胺酮可降低NK細胞的活性及數量，促進腫瘤生長和轉移［35］。而阿片類藥物同樣在腫瘤的復發轉移方面不具有正面作用，可抑制一些免疫細胞的活性，不利于機體對腫瘤的免疫監視［36］。相反，關于靜脈麻醉藥丙泊酚的兩項體外實驗［1，37］表明，臨床濃度的丙泊酚可抑制多種腫瘤細胞株的侵襲性，抑制細胞的黏附、轉移和促進腫瘤細胞凋亡，從而降低腫瘤的復發轉移。

3　小結

從現有的研究結果中我們不難發現，從麻醉方法來看，脊神經阻滯麻醉與單純全麻相比，術后的免疫指標和腫瘤復發轉移情況均優于后者。從麻醉藥物來看，大多數的吸入麻醉藥、阿片類藥物和局麻藥等靜脈麻醉藥均在一定程度上降低免疫，有時會導致惡性腫瘤復發率的增高。而曲馬多、選擇性非甾體類抗炎鎮痛藥和丙泊酚則對機體的免疫功能具有不同程度的保護作用，可以降低腫瘤的復發轉移率。因此，對于惡性腫瘤患者，周密的麻醉方案的制定和合適的麻醉藥物的選擇，這兩個方面對治療效果及預后都有著至關重要的影響，我們可以據此進行更多更深入的相關研究，以指導臨床應用。

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Progress in effects of different methods of anesthesia and anesthetics on immunization and tumor metastasis of cancer patients after surgery

ZHU Yuntian1ZHANG Runze1ZHOU Dachun2
1.Anesthesiology Department，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou310000，China；2.Anesthesiology Department，Sir Run Run Shaw Hospital Affiliated to Zhejiang Medical Univerity，Hangzhou310000，China

R614

A

1673-9701（2016）21-0165-04

2016-03-24）

浙江省自然科學基金（Y2110421）▲