絲裂原活化蛋白激酶在炎癥性腸炎中的功能及信號轉導

潘 娜 ， 王 開 ， 郭夢茹 ， 胡桂學

(吉林農業大學動物科學技術學院 ， 吉林長春130118)

絲裂原活化蛋白激酶在炎癥性腸炎中的功能及信號轉導

潘 娜 ， 王 開 ， 郭夢茹 ， 胡桂學

(吉林農業大學動物科學技術學院 ， 吉林長春130118)

絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase, MAPK)家族包括細胞外信號調節激酶(extracellular signal regulated kinases, ERKs)、絲氨酸蘇氨酸激酶(c-Jun N-terminal kinases, JNKs)、p38蛋白激酶,是一類廣泛存在于哺乳動物的絲/蘇氨酸蛋白激酶，在胞外刺激傳導到胞內起關鍵作用，影響著生長、增殖、分化、遷移、炎癥等進程[1]。

炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease, IBD)的主要表現形式是潰瘍性結腸(Ulcerative colitis, UC)和克羅恩氏病(Crohn’s disease, CD)，這兩種疾病導致的慢性和復發性炎癥在全球的發病呈上升趨勢。研究發現ERK、JNK和p38 MAPK以及NF-κB在炎癥性腸病的發展過程中顯著地激活[2]，與炎癥的發生發展密切相關。因此，本文就MAPK 信號通路的轉導及MAPK與IBD的關系進行綜述，為IBD的治療提供新的思路，同時對尋找新的藥物靶點和篩選新藥提供理論意義。

1 MAPK 信號通路的轉導及與IBD的關系

1.1 ERK信號通路 ERK是第一個被發現的MAPK蛋白激酶。ERK信號通路的激活主要包括Raf，MEK1/2，ERK1/2。炎癥介質、細菌產物等刺激時使酪氨酸激酶與小GTP蛋白結合啟動Ras信號，導致Raf活化，活化的Raf結合并磷酸化雙特異性激酶MEK1/2，使ERK1/2激活并轉移到細胞核內，使眾多的下游底物轉錄因子TNF、IL-1、IL-6、IL-8等表達，影響著炎癥反應進程[3]。

1.2 JNK途徑 JNK位于胞質中，1991年首次被發現，存在著3個關鍵酶，MAPK激酶的激酶(MAP kinase kinase kinases，MAPKKK)、MAPK激酶(MAP kinase kinases，MAPKK)和MAPK。JNK的MAPKKKs共11種，能夠激活MEKK3/4、mLK1-3、ASK1/2和 TAK1。激活JNK的MKK主要有MKK4(由細胞因子激活)和MKK7(由細胞因子激活)[4]。特異性因素能夠引起MAPKKK活化，進而磷酸化MAPKK的亞型MKK4/MKK7，從而活化JNK表達特異性蛋白酶和細胞因子，使其在慢性炎癥性疾病中發揮重要作用。Park等研究發現，LPS能夠激活JNK信號通路誘導炎癥反應[5]，而JNK抑制劑SP600125干預多種動物炎癥模型后發現炎癥介質產生減少，炎癥反應減輕[6]。

1.3 p38 MAPK 途徑 P38蛋白激酶是一個分子量為38 kDa的蛋白質，包括p38α、p38β、p38γ 和 p38δ四個亞型成員[7]。MAP3Ks包括凋亡信號調節激酶1/2、MEKK3/4、轉化生長因子-β、活化蛋白激酶1等，MAP3Ks能夠磷酸化MAP2Ks(MEK3、MEK4和MEK6)，隨后活化p38蛋白激酶。大量證據表明，p38信號通路在腸道炎癥方面是至關重要的。p38蛋白是IBD維持腸道炎癥的一個重要激酶，p38基因定位在IBD易感區域3，據報道p38 MAPK在CD患者活性增加[8]。促炎因子IL-1β和TNF-α等升高時能夠激活p38 MAPK。研究發現,活化p38能夠抑制腸上皮細胞增殖和促進細胞凋亡[9]。腸上皮缺失p38基因，上調了炎癥進程，導致腸上皮內穩態的破壞，當給予重度CD患者JNK、p38 MAPK抑制劑CNI-1493進行治療時可改善患者的臨床癥狀，降低疾病活動指數，對炎癥的治療有積極作用[10]。這些結果均表明p38對 IBD炎癥反應存在調節作用。

2 MAPK信號通路對IBD相關的炎癥介質的調節

研究發現,MAPK信號通路能夠調節炎癥介質的產生，調節炎癥反應。如MAPK信號通路調節囊泡單胺轉運體1(vesicle monoamine transporter1,VMAT1)和色氨酸羥化酶-1(trypt-ophan hydroxylase-1,TPH-1)間接對5-羥色胺的合成和分泌進行調節，放大炎癥反應；環氧化酶(cyclooxygenase, COX)是前列腺素合成的限速酶，JNK、p38、ERK1/2 MAPK通路均參與COX-2的表達[11]。而抗炎藥物作用于MAPK信號通路可減少COX-2的表達[12]；MAPK信號通路還可通過磷酸化調節細胞因子的分泌，調節炎癥反應。如ERK1/2和p38 MAPK通路的激活可調節DSS誘導小鼠腹腔巨噬細胞分泌IL-1β，給予p38、JNK、ERK抑制劑能夠改善小鼠潰瘍性結腸炎，顯著下調了TNF-α、TNF-α、L-1β等促炎因子[13]。

3 MAPK信號通路和IBD下游的核目標

近年來研究發現,MAPK調控的下游轉錄因子與炎癥性腸病相關。目前研究的比較透徹的是MAPK下游信號通路NF-κB。NF-κB家族包括p50、p52、p65、cRel和 RelB 5個成員，它們可以形成同源或異源二聚體。p38 MAPK通過活化MSK1絲氨酸276位的p65使NF-κB表達和活化，使 IBD患者和實驗性結腸炎模型的腸道炎癥加劇[14]。

轉錄激活因子(Signal transducers and activators of transcription, STATs)參與細胞因子合成、細胞生長、抗凋亡、細胞修飾等生物過程的基因轉錄，影響著炎癥進程。目前已有數據表明，STAT1和 STAT3受p38磷酸化、JNK1/2和 ERK1/2 MAPKs磷酸化[15]。

STAT3尾型同源盒轉錄因子2(Caudal type homeobox transcription factor 2, CDX2)是一種腸道特異性轉錄因子被稱為主要蛋白調節因子，調節腸道特異性基因的表達，在腸穩態和維持腸道表型有重要作用，能被p38磷酸化，然而ERK1/2能夠抑制CDX2的活化。Sipos曾報道UC過程中CDX2低水平表達[16]，與Kim研究發現TNF-α通過NF-κB下調了CDX2表達水平的結果一致[17]。CDX2缺陷鼠飲用DSS后腸通透性增加、結腸炎高度易感，證實了CDX2基因與IBD的關系[18]。此外，也有研究報道CDX2可與NF-κB相互作用形成轉錄活性DNA活性復合物，從而減少COX-2的表達。

激活蛋白-1(activator protein, AP-1)轉錄因子家族是由Jun (c-Jun, JunB和JunD)和Fos蛋白家族(c-Fo、FOSB、FRA1和FRA2)二聚體組成，AP-1蛋白的二聚化需要與DNA結合，c-Jun是JNK的靶位，JNK磷酸化增加了c-Jun的轉錄活性。AP-1轉錄因子家族調控了炎癥反應、細胞分化、增殖和凋亡等細胞過程。AP-1被MAPK活化后誘導了COX-2和 iNOS。Takada等人最近報道DSS誘導的小鼠實驗性結腸炎中AP-1家族成員表達升高[19]。Fos缺陷鼠較正常鼠對DSS易感性高，TNF-α、NF-κB等表達量增加。

4 總結

炎性因子、細菌復合物等多種因素能夠激活細胞外或細胞內信號，涉及了諸多疾病如炎癥性腸病。在細胞內MAPK信號通路主要以MAPKKK/MAPKK/MAPK為線路，通過復雜的細胞內信號的傳導，介導各種IBD相關炎癥基因的轉錄和活化各種轉錄因子的調控，構成了一個功能多樣、反應靈敏的信號轉導網絡，促進炎癥的發生發展。因此，繼續了解轉錄因子在IBD的發病機制中的作用為靶向調控轉錄因子活性的治療策略提供了希望。因此，預期的新方法是通過靶向調節分子通路下游促炎性因子介導的炎癥性腸病，如針對MAPK，NF-κB及其他IBD轉錄因子等特定的途徑，可能為治療IBD提供了新的機會。

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2016-4-13

國家自然科學基金項目(31372413)

潘娜(1991-)，女，碩士生，主要從事動物分子病原學研究，E-mail：751579895@qq.com

胡桂學，E-mail：guixue1964@126.com

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0529-6005(2016)11-0082-02