mGluRs與帕金森病相關(guān)研究進(jìn)展

方姣龍　白　潔

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南　昆明　650500)

?

mGluRs與帕金森病相關(guān)研究進(jìn)展

方姣龍白潔

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南昆明650500)

〔關(guān)鍵詞〕代謝谷氨酸受體；帕金森；基底節(jié)；多巴胺

帕金森病(PD)是常見的神經(jīng)退行性疾病，其癥狀除了常見的運(yùn)動障礙，還有情感認(rèn)知障礙。運(yùn)動障礙與多巴胺(DA)能神經(jīng)元的漸進(jìn)性喪失、DA減少有關(guān)。興奮性和抑制傳輸情感和認(rèn)知障礙與谷氨酸代謝有關(guān)。在基底神經(jīng)節(jié)(BG)區(qū)，DA和谷氨酸相互作用，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動和認(rèn)知行為。谷氨酸通過谷氨酸受體(GluRs)發(fā)揮作用，該受體分為離子型受體和代謝型受體(mGluRs)。研究表明，Ⅰ型mGluRs的拮抗劑和Ⅱ型、Ⅲ型 mGluRs的激動劑能夠改善PD的癥狀。

1PD的病理生理學(xué)特征

PD是常見的神經(jīng)退行性疾病，60歲以上發(fā)病率為1%～2%。 PD的主要特征在于黑質(zhì)致密部(SNC)DA能神經(jīng)元的漸進(jìn)性喪失，神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中路易小體的積累，引起DA分泌的減少，導(dǎo)致興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之間的失衡，而表現(xiàn)出一系列的運(yùn)動障礙，包括運(yùn)動遲緩，靜止性震顫，強(qiáng)直和姿勢不穩(wěn)。由于PD還和邊緣的神經(jīng)元系統(tǒng)相關(guān)，從而也發(fā)生一些非運(yùn)動癥狀包括：嗅覺缺陷、焦慮癥和情感障礙、記憶障礙以及自主神經(jīng)和消化功能減退，例如，Parkin基因缺失導(dǎo)致海馬突觸可塑性的缺陷，從而導(dǎo)致記憶障礙、嗅覺、情緒和運(yùn)動障礙。PD的經(jīng)典延緩療法是使用L-3，4-二羥基苯丙氨酸(左旋DA)，但對非運(yùn)動癥狀該藥作用是非常有限的，而且左旋DA的長期使用會引起一些副作用。因此，在臨床上用于DA能藥物對PD的治療存在一些困難。除此之外，DA受體激動劑對預(yù)防運(yùn)動并發(fā)癥是有一定的療效〔1〕。而針對運(yùn)動障礙以外的癥狀，Ⅰ型mGluRs的拮抗劑和Ⅱ型、Ⅲ型mGluRs的激動劑療效顯著。

2mGluRs的生理作用

GluRs分為離子型谷氨酸受體(iGluRs)和mGluRs。iGluRs與離子通道耦聯(lián)，形成受體通道復(fù)合物，介導(dǎo)快信號傳遞。mGluRs與膜內(nèi)G-蛋白耦聯(lián)，這些受體被激活后通過G-蛋白效應(yīng)酶以及第二信使等組成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，產(chǎn)生較緩慢的生理反應(yīng)。mGluRs是由8個 G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)組成的家族，根據(jù)序列同源性和配體結(jié)合特性分為三種類型(Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型)。它們與不同的G蛋白相結(jié)合，并通過任一突觸前或突觸后的機(jī)制介導(dǎo)的突觸后神經(jīng)元的緩慢調(diào)節(jié)作用〔2〕。它們廣泛地表達(dá)于BG，在生理和病理?xiàng)l件下，調(diào)節(jié)突觸傳遞和可塑性。谷氨酸結(jié)合的mGluRs導(dǎo)致G-蛋白耦聯(lián)的生化級聯(lián)的活化，這反過來調(diào)節(jié)離子通道，因此，mGluRs通過iGluRs 調(diào)節(jié)大腦的學(xué)習(xí)和記憶功能〔3〕。

mGluRs具有調(diào)節(jié)突觸的傳導(dǎo)作用，對許多神經(jīng)和精神疾病的治療是具有潛在意義〔2〕。在海馬，mGluRs涉及各種形式的突觸可塑性〔4〕。G蛋白耦聯(lián)mGluRs家族成員，調(diào)節(jié)興奮性突觸谷氨酸的傳輸和可塑性，與精神分裂癥發(fā)病有關(guān)〔5〕。GluRs還與毒品成癮的相關(guān)，嗎啡戒斷與藍(lán)斑神經(jīng)元的功能亢進(jìn)密切相關(guān)，與谷氨酸神經(jīng)傳遞提高相關(guān)〔6〕。另外，mGluRs某些亞型在精神和神經(jīng)發(fā)育障礙病理生理學(xué)中發(fā)揮關(guān)鍵作用〔7〕，該作用的神經(jīng)機(jī)制與突觸后GluRs的網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用有關(guān)〔8〕。此外，mGluRs在大鼠孤束核(NTS)調(diào)節(jié)低氧通氣反應(yīng)和缺氧適應(yīng)應(yīng)答時(shí)起作用〔9〕。同時(shí)，mGluRs與酒精濫用有關(guān)〔10〕。GluRs已經(jīng)成為治療人類神經(jīng)性疾病的新靶點(diǎn)。

3mGluRs與PD

PD主要運(yùn)動癥狀的出現(xiàn)是由于SNC的DA能神經(jīng)元退行變性，基底神經(jīng)節(jié)目標(biāo)紋狀體的DA缺失。目前治療PD使用DA的前體，即左旋多巴來補(bǔ)償DA的缺失。除此之外，非DA能藥物已成為治療PD的新穎的靶標(biāo)〔11〕。

BG其主要功能為自主運(yùn)動的控制、整合調(diào)節(jié)細(xì)致的意識活動和運(yùn)動反應(yīng)。它同時(shí)還參與記憶、情感和獎勵學(xué)習(xí)等高級認(rèn)認(rèn)知功能。BG的病變可導(dǎo)致多種運(yùn)動和認(rèn)知障礙性疾病，如帕金森癥和亨廷頓癥等。BG的DA和谷氨酸系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是相反地，在PD發(fā)病過程中DA受體和GluRs均起重要作用〔12〕。

黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元的損失導(dǎo)致皮質(zhì)紋狀體途徑和丘腦底核(STN)中不同水平的BG的谷氨酸能神經(jīng)元的過度激活。這種過度活躍谷氨酸傳導(dǎo)在PD癥狀的表達(dá)和DA細(xì)胞死亡的發(fā)展過程中起著重要的作用。有報(bào)道稱，對四苯基-四氫吡啶(MPTP)猴治療數(shù)個月后，在尾狀/殼核內(nèi)GluR1蛋白的表達(dá)量增加。在6-羥基DA(MPTP)損傷小鼠模型中，紋狀體內(nèi)GluRs 2/3密度降低〔13〕。mGluRs調(diào)節(jié)突觸傳遞中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這表明其可以作為治療PD的有希望的治療靶標(biāo)〔14〕。因此，專門針對這種過度激活的谷氨酸的新藥物可以改善PD的臨床癥狀。

谷氨酸的興奮性毒性加重了DA能神經(jīng)元的損害〔15〕，GluRs表達(dá)的異常與PD密切相關(guān)〔16〕。因此，在PD治療方法中，非DA治療越來越重要。

3.1Ⅰ型mGluRs調(diào)節(jié)PDⅠ型mGluR在基底節(jié)內(nèi)突觸中表達(dá)，Ⅰ型mGluR的活化可以通過直接作用于中間多型神經(jīng)元(MSN)中D1和D2，間接地增加外側(cè)蒼白球(GPe)，STN和黑質(zhì)網(wǎng)質(zhì)部(SNR)的興奮性，來抵消DA在BG的效應(yīng)，這表明這些受體的拮抗作用，可以增加興奮性驅(qū)動，從而起到抗PD的作用〔11〕。

Ⅰ型mGluR(mGluR1和mGluR5)在PD中的作用源于早期的研究發(fā)現(xiàn)：mGluR5拮抗劑可以改善PD的動物模型中運(yùn)動癥狀，并且抵抗MPTP神經(jīng)毒性，而起神經(jīng)保護(hù)作用。I型mGluR表現(xiàn)出的潛力，包括減少左旋多巴(L-DOPA)誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙(LID)和抗PD功效，有趣的是選擇性抑制mGluR5可以改善DA神經(jīng)元的功能〔17〕。mGluR1受體在GP和SNR中表達(dá)，在紋狀體中表達(dá)較低的水平，在那里它們與mGluR5共表達(dá)。負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(NAMs)，它表現(xiàn)出mGluR5受體的非競爭性抑制，如2-甲基-6-苯基乙烯基-吡啶(MPEP)和3-2-甲基-1，3-噻唑-4-乙炔基吡啶(MTE)，在各種嚙齒類和PD的非人靈長類動物PD模型中，有效減輕運(yùn)動癥狀。mGluR5拮抗劑在6-OHDA損毀大鼠和猴MPTP猴模型中，對LID運(yùn)動障礙有一定療效。同時(shí)，mGluR5拮抗劑誘導(dǎo)的運(yùn)動作用，是由A2A拮抗劑的增強(qiáng)作用引起，它依賴D2和前腦A2A受體，來加強(qiáng)這些受體功能間的相互依存關(guān)系，這些數(shù)據(jù)提示了A2A和mGluR5拮抗劑組合治療PD的策略〔18〕。

3.2Ⅱ型GluRs調(diào)節(jié)PDⅡ型mGluR的通常被發(fā)現(xiàn)于突觸前末梢。 Ⅱ型mGluRs在STN-SNR和皮質(zhì)突觸的突觸前活性產(chǎn)生這樣一個假說，即這些受體的活化，通過在紋狀體的間接通路減弱其活性，可能是有益于減少PD的運(yùn)動癥狀。Ⅱ型激動劑減少皮質(zhì)紋狀體突觸的活性，抑制谷氨酸釋放。Ⅱ型激動劑急性作用，減少在STN-SNR突觸興奮性突觸后電流和誘導(dǎo)長期抑郁，從而減弱朝向基底節(jié)的輸出結(jié)構(gòu)的STN活性。在PD的動物模型，所述Ⅱ組激動劑LY354740的全身給藥，顯著降低氟哌啶醇誘導(dǎo)的僵住癥和肌肉強(qiáng)直，表明Ⅱ型mGluRs激動劑具有潛在的治療PD作用〔11〕。

Ⅱ型mGluRs(mGluR2和mGluR3)也可能成為PD運(yùn)動癥狀的治療靶點(diǎn)，選擇性mGluRs和mGluR3受體激動劑，經(jīng)由突觸前機(jī)制，有力地減少在皮質(zhì)紋狀體突觸的興奮傳導(dǎo)。選擇性mGluR2/3激動劑LY379268，改善旋轉(zhuǎn)桿的功能，但未能扭轉(zhuǎn)6-OHDA損傷的大鼠運(yùn)動不能，甚至惡化其運(yùn)動癥狀。在對比mGlu5受體，MPTP猴的mGluR2/3的基底節(jié)表達(dá)，在L-DOPA治療后，沒有變化和運(yùn)動障礙的發(fā)展。但數(shù)據(jù)表明Ⅱ型mGluRs對于LID沒有發(fā)揮有效用。最近的研究顯示，在嚴(yán)重抑郁癥、焦慮和精神分裂癥，Ⅱ型mGluRs激動劑，可能更適合用于治療PD神經(jīng)精神癥狀。谷氨酸能對神經(jīng)元的潛在的不同的影響，無論是興奮性或抑制性的，這取決于其所結(jié)合的受體的類型。此外，誘導(dǎo)mGluR2和mGluR3的活性可以增加L-DA的療效〔19〕。

3.3Ⅲ型GluRs調(diào)節(jié)PDⅢ型mGluRs包括四種亞型，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8。紅藻氨酸鹽-介導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡被顯著由mGluR6c抑制，因此，mGluR6可能在神經(jīng)元細(xì)胞死亡的起關(guān)鍵作用〔20〕。所以，mGluR很可能與帕金森的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。這些GI耦聯(lián)受體主要發(fā)現(xiàn)于r-氨基丁酸(GABA)能和突觸前端的谷氨酸神經(jīng)元，在那里它們參與調(diào)節(jié)突觸傳遞。

環(huán)丙基磷酸芐酯(CPPG)(Ⅲ型谷氨酸受體拮抗劑)單獨(dú)使用對蒼白球神經(jīng)元沒有影響，表示Ⅲ族mGluRs不被內(nèi)源性谷氨酸激活。然而，Ⅱ型mGluR在蒼白球中也表達(dá)，可能有助于神經(jīng)元活性的調(diào)節(jié)。CPPG高濃度使用時(shí)，是一種Ⅱ型GluRs拮抗劑。激活Ⅲ型 mGluRs可以增加大鼠蒼白球神經(jīng)元的活性，因此，Ⅲ型mGluRs可能激活蒼白球，而緩解帕金森氏病癥狀〔21〕。5-methyl-N-(4-methylpyrimidin-2-yl)-4-(1H-pyrazol-4-yl)thi-azol-2-amine (ADX88178)，一種可口服的有效的選擇性 mGluR4 調(diào)節(jié)劑，對其他mGluRs沒有影響，能透過腦組織的小分子，在嚙齒類PD動物模型中，顯示出減輕帕金森癥狀活性。研究發(fā)現(xiàn)ADX88178可以增強(qiáng)人類和大鼠的谷氨酸活性。ADX88178與低劑量的L-DOPA聯(lián)合應(yīng)用，可以逆轉(zhuǎn)大鼠雙側(cè)紋狀體6-OHDA損傷導(dǎo)致的前肢運(yùn)動失調(diào)。ADX88178與DA受體(D2)激動劑喹吡羅聯(lián)合使用，也產(chǎn)生類似的協(xié)同效果。此外，聯(lián)合應(yīng)用 ADX88178不會加重6-OHDA模型大鼠中由于L-DOPA引發(fā)的運(yùn)動障礙。ADX88178是一個候選新藥，由于它是目前所發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)的 mGluR4的正向變構(gòu)劑(PAM)，對 mGluR 以及其他非 GPCR靶點(diǎn)具有更高的選擇性〔22〕。此外，VU0364770可以逆轉(zhuǎn)前肢不對稱損傷，單獨(dú)或聯(lián)合L-DOPA或A2A拮抗劑，均有明顯療效，表明mGluR 4的PAMs可以提供L-DOPA備用活性，因此，選擇性mGluR 4的PAMs將成為PD的一種新的〔23〕，mGluR4是治療PD的一個很好的靶點(diǎn)。 Ⅲ型mGluRs(mGluR4，mGluR7或mGluR8)的一個或多個在基底節(jié)通路的激活與PD有關(guān)，Ⅲ型 mGluR是治療PD新型靶點(diǎn)〔20〕。總之，Ⅲ型mGluRs是治療神經(jīng)退行性疾病的重要靶點(diǎn)〔24〕。

4結(jié)論與展望

在PD發(fā)病過程中，黑質(zhì)DA細(xì)胞的損失與BG回路中皮質(zhì)紋狀體和下丘腦皮層途徑的谷氨酸傳導(dǎo)增加相關(guān)聯(lián)。在治療PD運(yùn)動障礙同時(shí)，改善認(rèn)知功能下降及情緒障礙十分必要〔25〕。由于mGluR作用靶點(diǎn)和機(jī)制不同，因此，mGluR調(diào)節(jié)劑將在PD治療中越來越重要。

5參考文獻(xiàn)

1Kieburtz K.Therapeutic strategies to prevent motor complications in Parkinson's disease〔J〕.J Neurol，2008；255(4)：42-5.

2Rondard P，Pin JP.Dynamics and modulation of metabotropic glutamate receptors〔J〕.Curr Opin Pharmacol，2015；20(1)：95-101.

3Kim HH,Lee KH，Lee D，etal.Costimulation of AMPA and metabotropic glutamate receptors underlies phospholipase C activation by glutamate in hippocampus〔J〕.J Neurosci，2015；35(16)：6401-12.

4Karimi SA，Komaki A，Salehi I，etal.Role of group Ⅱ metabotropic glutamate receptors(mGluR2/3)blockade on long-term potentiation in the dentate gyrus region of hippocampus in rats fed with high-fat diet〔J〕.Neurochem Res，2015;40(4)：811-7.

5Bhardwaj SK，Ryan RT，Wong TP，etal.Loss of dysbindin-1，a risk gene for schizophrenia，leads to impaired group 1 metabotropic glutamate receptor function in mice〔J〕.Front Behav Neurosci，2015;9(1)：72.

6Blanco E，Pavón FJ,Palomino A,etal.Cocaine-induced behavioral sensitization is associated with changes in the expression of endocannabinoid and glutamatergic signaling systems in the mouse prefrontal cortex〔J〕.Int J Neuropsychopharmacol，2014;18(1)：1-10.

7Soto D，Altafaj X，Sindreu C，etal.Glutamate receptor mutations in psychiatric and neurodevelopmental disorders〔J〕.Commun Integr Biol，2014;7(1)：e27887.

8Loebrich S，Djukic B，Tong ZJ，etal.Regulation of glutamate receptor internalization by the spine cytoskeleton is mediated by its PKA-dependent association with CPG2〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2013;110(47)：E4548-56.

9Pamenter ME，Nguyen J，Carr JA，etal.The effect of combined glutamate receptor blockade in the NTS on the hypoxic ventilatory response in awake rats differs from the effect of individual glutamate receptor blockade〔J〕.Physiol Rep，2014;2(8)：e12092.

10Rao PS，Bell RL，Engleman EA，etal.Targeting glutamate uptake to treat alcohol use disorders〔J〕.Front Neurosci，2015;9(2):144.

11Dickerson JW，Conn PJ.Therapeutic potential of targeting metabotropic glutamate receptors for Parkinson's disease〔J〕.Neurodegener Dis Manag，2012;2(2)：221-32.

12Rylander D,Bagetta V，Pendolino V，etal.Region-specific restoration of striatal synaptic plasticity by dopamine grafts in experimental parkinsonism〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2013;110(46)：E4375-84.

13Robinson S，F(xiàn)reeman P，Moore C，etal.Acute and subchronic MPTP administration differentially affects striatal glutamate synaptic function〔J〕.Exp Neurol，2003;180(1)：74-87.

14Greco B，Lopez S，van der Putten H，etal.Metabotropic glutamate 7 receptor subtype modulates motor symptoms in rodent models of Parkinson's disease〔J〕.J Pharmacol Exp Ther，2010;332(3)：1064-71.

15Van Laar VS，Roy N，Liu A，etal.Glutamate excitotoxicity in neurons triggers mitochondrial and endoplasmic reticulum accumulation of Parkin，and，in the presence of N-acetyl cysteine，mitophagy〔J〕.Neurobiol Dis，2015;74(2)：180-93.

16Hamza TH，Hill-Burns EM，Scott WK，etal.Glutamate receptor gene GRIN2A，coffee，and Parkinson disease〔J〕.PLoS Genet，2014;10(11)：e1004774.

17Ferrigno A，Vairetti M，Ambrosi G，etal.Selective blockade of mGlu5 metabotropic glutamate receptors is protective against hepatic mitochondrial dysfunction in 6-OHDA lesioned Parkinsonian rats〔J〕.Clin Exp Pharmacol Physiol，2015;42(6):695-703.

18Mercier MS，Lodge D.Group Ⅲ metabotropic glutamate receptors：pharmacology，physiology and therapeutic potential〔J〕.Neurochem Res，2014;39(10)：1876-94.

19Jourdain VA，Morin N，Gregoire L，etal.Changes in glutamate receptors in dyskinetic parkinsonian monkeys after unilateral subthalamotomy〔J〕.J Neurosurg，2015;(1)：1-11.

20Mou J，Liu X，Pei D.Overexpression of C-terminal fragment of glutamate receptor 6 prevents neuronal injury in kainate-induced seizure via disassembly of GluR6-PSD-95-MLK3 signaling module〔J〕.Neural Regen Res，2014;9(23)：2059-65.

21Sun XR，Chen L，Chen WF，etal.Electrophysiological and behavioral effects of group Ⅲ metabotropic glutamate receptors on pallidal neurons in normal and parkinsonian rats〔J〕.Synapse，2013;67(12)：831-8.

22Le Poul E，Bolea C，Girard F，etal.A potent and selective metabotropic glutamate receptor 4 positive allosteric modulator improves movement in rodent models of Parkinson's disease〔J〕.J Pharmacol Exp Ther，2012;343(1)：167-77.

23Jones CK，Bubser M，Thompson AD.The metabotropic glutamate receptor 4-positive allosteric modulator VU0364770 produces efficacy alone and in combination with L-DOPA or an adenosine 2A antagonist in preclinical rodent models of Parkinson's disease〔J〕.J Pharmacol Exp Ther，2012;340(2)：404-21.

24Williams CJ，Dexter DT.Neuroprotective and symptomatic effects of targeting group Ⅲ mGlu receptors in neurodegenerative disease〔J〕.J Neurochem，2014;129(1)：4-20.

25Gardoni F，Bellone C.Modulation of the glutamatergic transmission by Dopamine：a focus on Parkinson，Huntington and Addiction diseases〔J〕.Front Cell Neurosci，2015;9(1):25.

〔2015-07-08修回〕

(編輯袁左鳴)

〔中圖分類號〕R743

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)06-1510-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.109

通訊作者：白潔(1966-)，女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)退行性疾病和毒品成癮分子機(jī)制研究。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(No.81160162，U1202227)

第一作者：方姣龍(1988-)，女，碩士，主要從事抑郁癥方面的研究。