血小板P2Y12受體拮抗劑的研究進(jìn)展

陳驍康，王肖龍

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血小板P2Y12受體拮抗劑的研究進(jìn)展

陳驍康，王肖龍

201203 上海市，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院心血管科

【摘要】目前冠心病的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重危害人類健康。血栓形成是冠心病發(fā)病的重要因素，血小板聚集是血栓形成的中心環(huán)節(jié)，抗血小板聚集治療在冠心病防治中發(fā)揮著重要作用。P2Y12受體拮抗劑作為二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑的一種，是一類重要的抗血小板聚集藥物，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用。本文根據(jù)最新的研究，對臨床上應(yīng)用的各類P2Y12受體拮抗劑的作用機(jī)制、療效、安全性及不良反應(yīng)等進(jìn)行綜述，以期為P2Y12受體拮抗劑的臨床用藥提供參考。

【關(guān)鍵詞】血小板聚集抑制劑；P2Y12受體拮抗劑；綜述

陳驍康，王肖龍.血小板P2Y12受體拮抗劑的研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(15)：1837-1840，1844.[www.chinagp.net]

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冠心病是目前危害人類健康的首要疾病之一，冠狀動(dòng)脈血栓形成是重要的致病因素，故抗血栓治療是冠心病防治的重要手段，血小板的活化聚集是血栓形成的重要途徑[1]1467-1468。因此，抗血小板聚集藥物在抗血栓治療中發(fā)揮著重要作用。二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑是抗血小板聚集藥物中重要的一類，而P2Y12受體拮抗劑則是ADP受體抑制劑中應(yīng)用最廣泛的一種[1]1481。本文對P2Y12受體拮抗劑的作用機(jī)制、療效、安全性及不良反應(yīng)等進(jìn)行綜述。

1P2Y12受體拮抗劑

1.1噻吩并吡啶類

1.1.1噻氯吡啶噻氯吡啶是第一代噻吩并吡啶類藥物，1979年在法國獲批上市，1991年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認(rèn)證[2]。該藥口服吸收較好，服藥后約2 h血藥濃度可達(dá)到峰值，服藥后5～10 d血藥濃度趨于穩(wěn)態(tài)[3]。有研究表明，與阿司匹林相比，使用噻氯吡啶的腦卒中高危患者發(fā)生腦卒中或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低12%[4]。

噻氯吡啶的不足在于不良反應(yīng)較多[5]，故在之后的臨床用藥中，逐漸被后續(xù)出現(xiàn)的安全性更高的氯吡格雷所取代。

1.1.2氯吡格雷氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶類藥物，1997年11月通過美國FDA認(rèn)證，1998年在美國獲批上市，1999年被引進(jìn)歐洲[2]。氯吡格雷通過抑制ADP所誘導(dǎo)的血小板聚集，從而發(fā)揮抗血小板聚集的作用。氯吡格雷口服后迅速被腸道吸收，并通過肝細(xì)胞色素P450酶(CYP3A4、CYP3A5及CYP2C19)轉(zhuǎn)換為一種短效的活性代謝產(chǎn)物，這種活性代謝產(chǎn)物可通過二硫鍵永久地與P2Y12受體結(jié)合，以阻斷ADP與之結(jié)合，從而抑制血小板的活化，發(fā)揮抗血小板聚集的作用[6]。CURE研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷能顯著降低心源性死亡、心肌梗死及腦卒中、嚴(yán)重缺血、心力衰竭及血管重建的發(fā)生率，而對于可能危及生命的大出血事件，組間無差異[7]。PCI-CURE亞組研究則表明，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后長療程的氯吡格雷治療能夠降低心源性死亡、心肌梗死及血管重建的發(fā)生率，而對于嚴(yán)重出血發(fā)生率以及可能危及生命的大出血發(fā)生率組間無差異[8]。CAPRIE試驗(yàn)結(jié)果表明，對于冠心病患者，與阿司匹林相比，長期應(yīng)用氯吡格雷能更有效地降低缺血性腦卒中、心肌梗死或心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，長期應(yīng)用氯吡格雷的整體安全性與阿司匹林相當(dāng)[9]。MATCH試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷能更有效地降低腦血管意外、心肌梗死或心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)[10]。CREDO試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，冠心病患者PCI術(shù)后長期聯(lián)用阿司匹林及氯吡格雷與短期聯(lián)用相比，其心源性死亡、心肌梗死或腦血管意外的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，這些益處亦可見于亞組分析[11]。CLARITY-TIMI研究結(jié)果顯示，冠心病患者PCI術(shù)前應(yīng)用氯吡格雷進(jìn)行預(yù)處理，能夠使PCI術(shù)后30 d內(nèi)心源性死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)或腦卒中發(fā)生率降低46%[12]。

氯吡格雷臨床應(yīng)用廣泛，但亦存在不足：(1)起效時(shí)間長，服用后6 h左右方能產(chǎn)生抗血小板聚集作用[13]，這是氯吡格雷應(yīng)用于急性心肌梗死急診PCI時(shí)的主要缺陷；(2)抗血小板聚集作用不可逆，血小板功能恢復(fù)時(shí)間較長(5～7 d)，可能會(huì)影響患者其他治療效果〔對于行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)的患者至少停藥5～7 d〕[13]；(3)存在顯著個(gè)體差異，相當(dāng)一部分患者對于氯吡格雷表現(xiàn)為無反應(yīng)或低反應(yīng)，即存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象[14]；(4)與質(zhì)子泵抑制劑等藥物存在相互作用[15]。

氯吡格雷的不良反應(yīng)主要為出血，其次還會(huì)導(dǎo)致血液系統(tǒng)疾病以及皮膚癥狀和消化道損傷等。

1.1.3普拉格雷普拉格雷是第三代噻吩并吡啶類藥物，2009年2月在歐洲獲批上市，2009年7月通過美國FDA認(rèn)證并獲批上市[2]。普拉格雷在體內(nèi)通過小腸與血漿中的人羧酯酶迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚援a(chǎn)物的前體化合物R-95913、兩個(gè)次級產(chǎn)物R-106583和R-100932以及20余個(gè)無活性的噻吩酮類代謝產(chǎn)物。其中，約占口服劑量55%的硫內(nèi)酯R-95913再經(jīng)過CYP3A4、2B6、2C9、2C19等一系列代謝開環(huán)后變?yōu)橛谢钚缘暮瑤€基化合物R-138727，即以二硫鍵與P2Y12受體不可逆地共價(jià)結(jié)合而抑制其活化與聚集，主要經(jīng)腎臟排出(70%)[16-17]。普拉格雷的活性代謝產(chǎn)物R-138727具有2個(gè)手性中心、4個(gè)手性異構(gòu)體，均具有抑制血小板活性作用[17]。有研究表明，R-138727可有效抑制ADP與P2Y12受體結(jié)合，抑制強(qiáng)度與劑量有關(guān)[18]。研究進(jìn)一步表明，R-138727可與P2Y12受體上半胱氨酸97和半胱氨酸175之間的雙硫鍵結(jié)合，使P2Y12受體不可逆地失去功能[19]。

TRITON-TIMI 38試驗(yàn)驗(yàn)證了普拉格雷在抗血小板聚集中的作用，結(jié)果表明，普拉格雷組的主要終點(diǎn)事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中)發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組[20]。同時(shí)，研究結(jié)果也顯示，普拉格雷的有效作用既出現(xiàn)在治療早期，也可維持整個(gè)治療期[21]。此外，該研究的亞組分析表明，對于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、糖尿病或主要不良心血管事件反復(fù)發(fā)作的患者，普拉格雷的療效均優(yōu)于氯吡格雷，且其能顯著降低支架內(nèi)血栓的發(fā)生率[21]。

Zeymer等[22]研究了3 291例接受普拉格雷或氯吡格雷負(fù)荷治療的STEMI患者(包括接受PCI的患者)發(fā)現(xiàn)，普拉格雷組患者院內(nèi)病死率(1.7%與4.4%)、非致命性再梗死(0.2%與0.5%)、非致命性腦卒中(0.1%與0.3%)、主要心血管及腦血管事件發(fā)生率(2.1%與5.2%)較氯吡格雷組降低，而兩組嚴(yán)重出血并發(fā)癥發(fā)生率無差異(0.8%與0.9%)。這亦支持了TRITON-TIMI 38試驗(yàn)[20]。

歐洲MULTIPRAC機(jī)構(gòu)通過對2 053例STEMI患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，普拉格雷組與氯吡格雷組主要不良心血管事件發(fā)生率分別為1.6%、2.3%，非CABG出血發(fā)生率分別為4.1%、6.1%，PCI術(shù)前血管心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)血流分級2～3級發(fā)生率分別為38.7%、35.6%，PCI術(shù)后ST段回落率則分別為71.6%、65.0%[23]。

瑞士的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，2 148例接受PCI的急性冠脈綜合征(ACS)患者，普拉格雷組與氯吡格雷組1年后主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為3.8%、5.5%，在STEMI患者的亞組分析中也得出了類似的結(jié)論。同時(shí)研究還得出，在主要不良心血管及腦血管事件發(fā)生率方面，普拉格雷組與氯吡格雷組心源性死亡(2.6%與4.2%)、心肌梗死(2.7%與3.8%)、血運(yùn)重建(5.9%與6.7%)、腦卒中(1.0%與1.6%)發(fā)生率無差異[24]。與氯吡格雷組比較，普拉格雷組安全性方面更優(yōu)。

近來研究亦表明，普拉格雷具有較強(qiáng)的抗血小板聚集作用，且其抗血小板聚集作用不受CYP2C19基因表型的影響[25]。對于攜帶高風(fēng)險(xiǎn)基因型(CYP2C19*2、ABCB1 TT)的STEMI患者，應(yīng)用普拉格雷治療在抗血小板聚集方面較單純增加氯吡格雷劑量更有優(yōu)勢[26]。

普拉格雷的主要不良反應(yīng)為出血，其他不良反應(yīng)還包括血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等[21]。

1.2非噻吩并吡啶類

1.2.1替格瑞洛替格瑞洛為環(huán)戊基三唑嘧啶類口服抗血小板聚集藥物，2010年12月在歐洲獲批上市，2011年7月通過美國FDA認(rèn)證[27]。替格瑞洛通過選擇性地拮抗P2Y12受體從而抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集。替格瑞洛與P2Y12受體的結(jié)合快速且可逆，不需要代謝活化即具有活性，主要代謝產(chǎn)物AR-C124910XX也是很強(qiáng)的P2Y12受體拮抗劑[28]。替格瑞洛主要由CYP3A4酶和CYP3A5酶代謝，產(chǎn)生活性代謝物AR-C124910XX，平均達(dá)峰時(shí)間分別為1.5 h和2.5 h。替格瑞洛和AR-C124910XX分別由肝臟、膽汁分泌清除，平均清除t1/2分別為7.0 h和8.5 h[27]。

PLATO試驗(yàn)對13 408例患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組(6 732例)主要終點(diǎn)事件(心源性死亡、心肌梗死或腦卒中)發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(6 676例)〔569例(9.0%)與668例(10.7%)〕。而兩組總體出血事件發(fā)生率〔691 例(11.6%)與689例(11.5%)〕 及嚴(yán)重出血事件發(fā)生率〔198例(3.2%)與185例(2.9%)〕 則無差異[29]。

PLATO試驗(yàn)對1 261例行CABG的冠心病患者進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，替格瑞洛可顯著降低患者的病死率，病死率由9.7%降至4.7%，其中心源性死亡發(fā)生率由7.9%降至4.1%，非心源性死亡發(fā)生率則由2.0%降至0.7%[30]。ONSET/OFFSET試驗(yàn)結(jié)果表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更加迅速，且停藥后血小板功能恢復(fù)更快，有利于下一步治療方案的制定及實(shí)施[31]。RESPOND研究發(fā)現(xiàn)，無論對于氯吡格雷無反應(yīng)還是有反應(yīng)的患者，替格瑞洛的抗血小板聚集作用均無差異[32]。故對于氯吡格雷抵抗患者，可給予替格瑞洛替代治療。

有研究對21 162例既往有心肌梗死病史的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑，替格瑞洛90 mg bid組和替格瑞洛60 mg bid組主要終點(diǎn)事件(心源性死亡、心肌梗死或腦卒中)發(fā)生率均有所降低。替格瑞洛90 mg bid組3年主要不良心血管事件發(fā)生率為7.85%，替格瑞洛60 mg bid組為7.77%，安慰劑組為9.04%；替格瑞洛90 mg bid組、替格瑞洛60 mg bid組大出血發(fā)生率分別為2.60%、2.30%，均高于安慰劑組的1.06%；3組顱內(nèi)出血或致命性出血發(fā)生率分別為0.63%、0.71%和0.60%[33]。由此可見，對于既往存在心肌梗死病史的患者，長期應(yīng)用替格瑞洛(超過1年)進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板聚集治療能顯著降低心源性死亡、心肌梗死或腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但嚴(yán)重出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則有所增加。

密歇根心血管藍(lán)十字與藍(lán)盾協(xié)會(huì)2012年1月—2014年3月對旗下47家醫(yī)院收治的64 600例接受PCI的患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，與普拉格雷組相比，替格瑞洛組患者年齡較大(63.6歲與59.4歲)，女性比例較大(32.9%與26.7%)，且替格瑞洛更多地被用于STEMI(24.4%與18.8%)、24 h內(nèi)發(fā)生過心源性休克(1.3%與0.9%)及心絞痛分級Ⅳ級(47.8%與43.0%)的患者。同時(shí)，替格瑞洛被更多地用于PCI并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的患者：對比劑腎病(2.5%與1.6%)、輸血(2.2%與1.4%)、死亡(1.2%與0.7%)[34]。

Lhermusier等[35]的薈萃分析納入了29項(xiàng)研究、5 395例患者，就血小板反應(yīng)情況對替格瑞洛與普拉格雷的療效進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，與氯吡格雷(75 mg，1次/d或150 mg ，1次/d)相比，普拉格雷(10 mg，1次/d)和替格瑞洛(90 mg，2次/d)的P2Y12受體反應(yīng)性、血小板反應(yīng)指數(shù)及最大血小板聚集率均降低；與普拉格雷(10 mg，1次/d)相比，替格瑞洛(90 mg，2次/d)的P2Y12受體反應(yīng)性、血小板反應(yīng)指數(shù)及最大血小板聚集率均降低。由此可見，相較于氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)劑量及高劑量或普拉格雷，替格瑞洛治療后的血小板反應(yīng)均顯著降低。

替格瑞洛最常見的不良反應(yīng)為出血，其他不良反應(yīng)包括呼吸困難、竇房結(jié)功能障礙、頭暈、頭痛、惡心、腹瀉等[36]。

1.2.2坎格雷洛坎格雷洛為三磷腺苷(ATP)化學(xué)結(jié)構(gòu)類似物，是第一個(gè)通過靜脈給藥的P2Y12受體拮抗劑[13]，2015年6月通過美國FDA認(rèn)證。坎格雷洛直接作用于P2Y12受體，無需通過肝臟轉(zhuǎn)化為其他的活性代謝產(chǎn)物，即可升高血小板內(nèi)環(huán)腺苷酸(cAMP)水平，cAMP通過抑制血小板細(xì)胞質(zhì)Ca2+水平、肌球蛋白磷酸化等途徑來抑制血小板聚集[37]。坎格雷洛起效迅速，t1/2僅為2～6 min，停藥后60～90 min血小板功能即可完全恢復(fù)，尤其適用于圍術(shù)期抗血小板聚集治療[13]。CHAMPION-PLATFORM和CHAMPION-PCI試驗(yàn)共納入13 049例患者，結(jié)果顯示，坎格雷洛能降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率，支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率亦從0.4%降至0.2%，心肌梗死溶栓大出血及輸血發(fā)生率則未明顯升高[38]。

有研究對11 145例接受PCI的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷組相比，坎格雷洛組主要終點(diǎn)事件(死亡、心肌梗死、缺血導(dǎo)致的血運(yùn)重建或48 h內(nèi)支架內(nèi)血栓形成)發(fā)生率降低(4.7%與5.9%)；兩組主要安全性終點(diǎn)(48 h內(nèi)嚴(yán)重出血)發(fā)生率相似(0.16%與0.11%)；坎格雷洛組48 h內(nèi)支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率亦低于氯吡格雷組(0.8%與1.4%)；兩組主要不良心血管事件發(fā)生率均較低；坎格雷洛組短暫性呼吸困難發(fā)生率高于氯吡格雷組(1.2%與0.3%)；此外，坎格雷洛在降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率方面的優(yōu)勢在多個(gè)亞組中亦得以體現(xiàn)[39]。由此可見，對于接受PCI的患者，坎格雷洛能顯著降低缺血性事件的發(fā)生率，包括48 h內(nèi)支架內(nèi)血栓形成，且不增加48 h內(nèi)嚴(yán)重出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

坎格雷洛的主要不良反應(yīng)為出血，其可以增加出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但具體出血風(fēng)險(xiǎn)因出血定義不同而異[40]。

1.2.3依諾格雷依諾格雷屬于喹唑啉二酮類化合物，是第一種既可口服給藥又可靜脈給藥的藥物，其無需代謝即可迅速、可逆地與P2Y12受體結(jié)合。依諾格雷的t1/2及血藥濃度達(dá)峰時(shí)間因給藥方式不同而不同。若通過口服給藥，其t1/2為11～12 h，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為2～4 h；若通過靜脈給藥，其t1/2為50 min，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為20 min[41-42]。依諾格雷通過靜脈給藥，起效迅速，可用于心肌梗死急診PCI的治療。同時(shí)可在依諾格雷靜脈給藥的過程中予以口服給藥準(zhǔn)備，從而避免從靜脈給藥轉(zhuǎn)為口服給藥的過程中其抗血小板聚集作用的中斷。目前尚無評估依諾格雷臨床療效評估的大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，其臨床療效仍需進(jìn)一步研究。

2小結(jié)

抗血小板聚集在冠心病防治中發(fā)揮著重要作用，P2Y12受體拮抗劑作為抗血小板聚集藥物中重要的一環(huán)，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用。臨床在抗血小板聚集藥物的選擇上，不僅要考慮藥物的臨床療效，還應(yīng)權(quán)衡藥物的不良反應(yīng)及安全性，并顧及患者的個(gè)體差異，從而制定出最適合的治療方案，讓患者最大限度受益。

作者貢獻(xiàn)：陳驍康進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；王肖龍進(jìn)行指導(dǎo)、修改、質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Progress in the Research of P2Y12 Receptor Antagonists

CHENXiao-kang,WANGXiao-long.

DepartmentofCardiovascular，ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China

【Abstract】At present,the morbidity of coronary heart disease is increasing,and the disease poses great harm for people′s health.Thrombosis is an important factor in the pathogenesis of coronary heart disease.Platelet aggregation is a central part of thrombosis.Antiplatelet therapy plays an important role in the prevention and treatment of coronary heart disease.P2Y12 receptor antagonists,as one of ADP receptor antagonists,is an important class of antiplatelet agents,which has been widely used.Based on the latest research progress,this review focused on the mechanism of action,efficiency,safety and adverse reactions of P2Y12 receptor antagonists,hoping to provide a reference for the clinical use of P2Y12 receptor antagonists.

【Key words】Platelet aggregation inhibitors；P2Y12 receptor antagonists；Review

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81573647，81403352)；上海市科委“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”(14401972202)

通信作者：王肖龍，201203 上海市，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院心血管科；E-mail：wxlqy0214@163.com

【中圖分類號】R 972.7

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.15.020

(收稿日期：2016-01-06；修回日期：2016-03-16)