組蛋白H3K27去甲基化酶UTX在腫瘤研究中的作用

楊　贇　黃　艷

(上海市第一人民醫(yī)院分院內(nèi)科，上海　200081)

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組蛋白H3K27去甲基化酶UTX在腫瘤研究中的作用

楊贇黃艷1

(上海市第一人民醫(yī)院分院內(nèi)科，上海200081)

〔關(guān)鍵詞〕腫瘤；組蛋白H3K27；去甲基化酶；UTX

組蛋白去甲基化酶在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要的角色。到目前為止，發(fā)現(xiàn)2類，一類是單胺氧化酶，如組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶(LSD)1〔1〕；另一類是需要鐵離子和α-酮戊二酸參與反應的JmjC結(jié)構(gòu)域，如UTX和JMJD3，其標準名稱分別為KDM6A和KDM6B，能特異性靶向組蛋白H3賴氨酸27位點二、三甲基化(H3K27me2/3)，使組蛋白去甲基化，參與介導H3K27 去甲基化的生理功能，包括生長發(fā)育及代謝調(diào)節(jié)〔2～4〕。H3K27me2/3的組蛋白去甲基酶UTX與人類腫瘤的關(guān)系被研究，UTX缺失與人類多種癌癥的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)〔5〕。本文就組蛋白H3K27去甲基化酶UTX的在腫瘤研究中的進展簡要綜述。

1組蛋白H3K27 me2/3去甲基化酶UTX

組蛋白甲基化修飾廣泛參與細胞分化、早期胚胎發(fā)育過程，甲基化調(diào)節(jié)酶發(fā)揮重要作用，其甲基化水平主要由組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶來調(diào)節(jié)，具有可逆性。H3K27甲基化是一個抑制基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵介質(zhì)，能引發(fā)重要的生物學功能；H3K27去甲基化酶可通過減少其靶基因啟動子區(qū)域H3K27me2/3的甲基化水平，解除對基因的抑制進而增強基因的表達〔6〕。細胞H3K27三甲基化(me3)水平的調(diào)節(jié)主要受Polycomb抑制復合物(PRC)2和H3K27me2/3去甲基化酶UTX和JMJD3調(diào)控〔7〕。UTX和JMJD3可通過其去甲基化酶活性先使H3K27去me3，再去me2，其去甲基化酶的活性依賴于JmjC結(jié)構(gòu)域，取決于與在JmjC結(jié)構(gòu)域結(jié)合鐵離子和α-酮戊二酸的能力，該過程需維生素C的輔助作用。JMJD3蛋白缺乏TPRs，這可能就是UTX和JMJD3在H3K27去甲基化作用中的重要區(qū)別〔8〕。總之，H3K27甲基化水平隨著細胞分化而變化，受去甲基化酶UTX的影響，其me3水平逐漸下降。

1.1組蛋白H3K27 me2/3去甲基化酶UTX的催化活性人的UTX基因，在X染色體上，位于Xp11.2，編碼的蛋白質(zhì)包含1 401個氨基酸殘基〔9〕。含有UTX的復合物參與H3K4me3甲基化繼而激活基因的表達，在基因轉(zhuǎn)錄中有H3K27me2/3去甲基化和H3K4甲基化之間的動態(tài)平衡作用〔10〕。SWI/SNF重塑復合物可與H3K27me2/3去甲基化酶UTX、Jmjd3之間相互作用，促進了潛在的不依賴于H3K27me2/3去乙酰化酶的染色質(zhì)重塑〔11〕。此外，UTX和JMJD3在功能上需要轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子T-box來轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)著細胞早期命運、分化和器官的形成〔8〕。發(fā)育缺陷和疾病常伴有HOX基因表達異常〔12〕。在動物細胞的分化中，HOX基因表達會受相反活性的物質(zhì)有序調(diào)節(jié)，即PRC2和UTX的調(diào)節(jié)〔13〕。除此之外，UTX 50%以上的富集在另一個組蛋白上，即H3K4me2，能激活基因的轉(zhuǎn)錄活性。UTX結(jié)合富集H3K4me2的基因網(wǎng)絡中，視網(wǎng)膜母細胞瘤(RB)基因網(wǎng)絡RB1、HBP1和RBBP4/5/6/9最為重要〔13〕。人類成纖維細胞和小鼠胚胎成纖維細胞中UTX缺失，證明了來自RB基因網(wǎng)絡的基因啟動子區(qū)域H3K27me3水平增高，導致RB網(wǎng)絡依賴的細胞周期的調(diào)控失衡，引起異位的細胞增殖，引起細胞周期停，最終引起腫瘤的發(fā)生〔13〕。

1.2組蛋白H3K27 me2/3去甲基化酶UTX的其他特性雌性有2條X染色體，其中一條因劑量補償效應而沉默。劑量補償效應是指X連鎖基因的表達水平在兩性間達到平衡，女性中的一條X染色體失活，是表觀遺傳機制之一。PRC2復合物受XIST的引導致X染色體失活，此處H3K27甲基化導致異染色質(zhì)形成和基因沉默〔14〕。UTX在雌性腦組織、肝臟組織、神經(jīng)和性器官中呈高表達，在這一系列的研究中，UTX調(diào)節(jié)X相關(guān)的同源基因Rhox6和Rhox9的表達，在雌性細胞中UTX介導更深層次的H3K27me3的去甲基化和轉(zhuǎn)錄這些同源基因的激活〔15〕。UTX控制干細胞自我更新和胚胎干細胞的分化，對胚胎的發(fā)育至關(guān)重要。多能是胚胎干細胞獨特的特點，早期發(fā)育階段胚胎誘導產(chǎn)生內(nèi)胚層、中胚層和外胚層，最終構(gòu)成成年生物體所有組織〔16〕。組蛋白H3K27 me3的去甲基化酶Utx在體外有效誘導或重新建立iPSC的多能性有著至關(guān)重要的作用，但是對維持其多能性是沒有作用的。UTX與H3K4甲基化和H3K27去甲基化之間的串擾交互作用相關(guān)，UTX在細胞分化中的起關(guān)鍵作用〔17〕。

2UTX在腫瘤中的作用

組蛋白甲基化水平異常可能導致癌基因激活，出現(xiàn)細胞癌變，組蛋白甲基化失調(diào)成為一個癌癥生物學研究的主要方向，包括H3K27甲基化的平衡。通過外顯子和全基因組測序的方式證實幾個白血病和實體瘤中失活的UTX突變和缺失。全外顯子組測序的癌癥基因圖譜提示在12種不同的腫瘤類型的3281腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)，127個重要的突變基因，其中就包括抑癌基因UTX。其中膀胱癌UTX突變率最高，主要發(fā)生在UTX的功能區(qū)域JmjC結(jié)構(gòu)域〔18〕。超過50%的膀胱癌患者的染色質(zhì)重塑基因表達異常，如UTX、CREBBP、EP300、ARID1A、CHD6、MLL1、MLL3和NCOR1。多發(fā)性骨髓瘤患者中也存在UTX突變，Trithorax復合物成分MLL1、MLL2和MLL3突變與HOXA9高表達相關(guān)聯(lián)，證實了UTX在HOX基因中的調(diào)節(jié)作用。UTX在腎癌組織過表達，癌旁組織表達量相對較低，其表達僅與病理分級相關(guān)〔19〕。慢性骨髓性白血病(CMML)的一項研究發(fā)現(xiàn)，盡管UTX和EZH2在H3K27me3調(diào)節(jié)中的作用相反，但是兩者在CMML中均功能喪失發(fā)生基因突變，在CMML患者樣品中這些突變以相互排斥的方式存在，UTX和EZH2缺陷分別與ASXL1和TET2缺失和突變相關(guān)，而這兩種基因也涉及基因表達的表觀遺傳調(diào)節(jié)，在同一疾病急性淋巴細胞白血病的背景下，UTX和JMJD3兩種蛋白質(zhì)具有相似的酶的功能可具有相反的作用〔20〕。雄性急性T淋巴細胞白血病具有較高的發(fā)病率，H3K27me3去甲基化轉(zhuǎn)移酶UTX是急性T淋巴細胞白血病中的抑癌基因，具有性別特異性與X染色體密切相關(guān)〔21〕。在膀胱癌組織中UTX的表達明顯減少，在體外具有增強癌細胞增殖的作用；而在體內(nèi)具有促進腫瘤生長及癌細胞遷徙的作用〔18〕。在乳腺癌細胞中，H3K27去甲基化酶UTX可激活細胞增殖相關(guān)基因的表達，與H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶MLL4的C末端區(qū)域結(jié)合共同調(diào)節(jié)癌基因和促轉(zhuǎn)移基因；體外乳腺癌細胞中敲除UTX后癌細胞增殖和侵襲能力明顯降低。臨床乳腺癌患者UTX或MLL4高表達表明預后不良〔22〕。MLL2和UTX基因作為組蛋白修飾的重要基因被報道與癌腫的病理密切相關(guān)。到目前，6個歌舞伎綜合征被報道發(fā)展成不同類型的腫瘤，如治療前B細胞、肝母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、伯基特淋巴瘤和纖維黏液肉瘤，被認為是一種癌癥易感綜合征。更特異性的PRC2的抑制劑可用來治療因UTX突變引起的造血系統(tǒng)的腫瘤〔23〕。采用全外顯子和全基因組二代測序研究髓母細胞瘤發(fā)現(xiàn)，UTX、MLL2、MLL3等不同的染色質(zhì)調(diào)節(jié)子突變〔24〕。H3K27甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2在髓母細胞瘤中高表達，H3K4me3調(diào)節(jié)子CHD7和ZMYM3失活也發(fā)生突變。在髓母細胞瘤中H3K27和H3K4甲基化異常是關(guān)鍵點〔22〕。在UTX突變的癌細胞系中UTX蛋白的表達降低，當重新表達UTX后，在靶基因啟動子區(qū)域H3K27me3水平降低，同時癌細胞的增殖被抑制〔25〕。以上研究表明，目前染色質(zhì)調(diào)節(jié)機制發(fā)生在一個經(jīng)常性的突變靶向在廣泛的癌癥類型中，強調(diào)在正常組織中正確調(diào)節(jié)染色質(zhì)重塑動態(tài)平衡的重要性。

3展望

腫瘤相關(guān)的UTX基因突變機制研究尚未完全闡明。UTX在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中不僅僅發(fā)揮去甲基化酶的作用，可能還參與其他更加廣泛的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡，還有待進一步的深入研究。組蛋白H3K27 去甲基化酶與腫瘤發(fā)生的研究對癌癥發(fā)展過程有了更好的理解，組蛋白其他修飾作用或參與去甲基化酶UTX的調(diào)節(jié)，基礎(chǔ)實驗可以為機制研究的深入提供可能，但臨床上腫瘤發(fā)生、發(fā)展和預后等潛在的表觀遺傳機制更有價值和意義，今后的研究可以從臨床入手，多中心，多樣本的隨機對照研究，借助高通量測序技術(shù)研究H3K27去甲基化酶UTX，結(jié)合生物信息學分析和已有的臨床樣本信息庫，或能從“精準醫(yī)學”方面為癌癥診斷和治療提供新的思路。

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〔2015-08-10修回〕

(編輯袁左鳴)

基金項目：國家自然基金青年科學基金項目(No.81503659)；中國博士后科學基金面上項目(No.2015M570380)

通訊作者：黃艷(1976-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事中醫(yī)藥表觀遺傳學機制研究。

〔中圖分類號〕R73

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)09-2278-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.109

1上海中醫(yī)藥大學上海市針灸經(jīng)絡研究所

第一作者：楊贇(1973-)，男，主治醫(yī)師，主要從事心血管疾病研究。