鐵、鋅、銅、硒、錳與代謝綜合征的研究進展

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鐵、鋅、銅、硒、錳與代謝綜合征的研究進展

朱徐慧丁鋼強1章榮華2周標2

(寧波大學醫學院，浙江寧波315211)

關鍵詞〔〕微量元素；代謝綜合征

1中國疾病預防控制中心2浙江省疾病預防控制中心

第一作者：朱徐慧(1990-)，女，碩士在讀，主要從事營養流行病學研究。

代謝綜合征(MS)是一簇致代謝紊亂和心血管疾病(CVD)的危險因素集聚群〔1〕，主要由脂肪分布異常、糖代謝異常、血脂異常、血壓升高、低度炎癥、輕微凝血功能障礙組成。臨床上表現為中心性肥胖、糖耐量受損(IGT)或2型糖尿病(T2DM)、血脂異常及高血壓等〔2〕。MS在全球范圍內呈現不斷增長的趨勢，以美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次報告(NCEP-ATPⅢ)定義為標準，美國男性MS的患病率為24.0%，女性為23.7%〔3〕。俄羅斯18～9O歲的人群中，MS患病率分別達到10.0%(男)和21.0%(女)〔4〕。中國35～74歲成人MS患病率為23.3%(男性為29.1%，女性為17.7%)〔5〕，老年人中MS的患病率更高，He等〔6〕研究表明北京60～95歲老年人MS的患病率為46.3%(男性為34.8%，女性為54.1%)。研究表明MS與心血管疾病(CVD)和2型糖尿病(T2DM)的發病和死亡風險升高密切相關〔7〕，MS的患者還易患其他疾病,如多囊卵巢綜合征、脂肪肝、膽固醇膽石癥、哮喘、睡眠不正常和某些癌癥等〔8〕。MS致病機制復雜，致病因素多樣，一般認為MS的發生和發展受到膳食營養、生活行為習慣、環境及遺傳等多方面因素的共同作用，其中膳食營養無疑是與MS關聯最為密切的環節〔9〕。而MS與必需微量元素之間也存在密切的聯系。

1鐵與MS

膳食鐵分為血紅素鐵和非血紅素鐵，血紅素鐵主要來自瘦肉、動物全血、禽類、魚類等的血紅蛋白和肌紅蛋白；非血紅素鐵主要存在植物性食物和乳制品中。體內膳食鐵需要量因年齡、性別、營養狀況和健康狀況等不同而存在個體差異，根據2013版《中國居民膳食營養素參考攝入量》(DRIs)〔10〕建議一般正常成年男性推薦攝入量(RNI)為12 mg/d，18～49歲女性RNI為20 mg/d，50歲以上女性RNI為12 mg/d，鐵的可耐受最高攝入量(UL)為42 mg/d。

肖新才等〔11〕發現膳食鐵攝入過多，尤其是動物肉類來源鐵攝入量增加是MS的危險因素(OR>7)。有學者認為缺鐵會減少體內血紅蛋白的合成，使胰腺組織缺氧，從而影響胰島素的合成和釋放，人體內自由基的產生及過多自由基清除需要含鐵酶類如鐵過氧化氫酶、過氧化物酶的參與〔12〕。很多研究顯示體內鐵過載對糖尿病及并發癥的發生發展起到推動作用，其作用機制可能包括以下方面：過量鐵作為生物氧化損傷的催化劑通過Fenton 反應引起氧化應激，導致過量自由基產生引起胰島β細胞損傷并降低胰島素敏感性；鐵超載可導致肝小葉炎癥細胞浸潤及纖維化，通過炎癥因子使機體處于慢性炎癥狀態；鐵過量使胰島細胞內鐵沉積增多，對線粒體和溶酶體產生破壞，引起β細胞凋亡導致細胞功能缺陷〔13〕；鐵負荷過重，肝是損害的主要靶器官，直接或間接導致肝功能障礙而引起胰島素抵抗及高胰島素血癥〔14〕；鐵過載可影響葡萄糖激酶、天門冬氨酸氨基轉移酶的活性以及鉻的轉運而引起糖代謝異常〔15〕。

關于脂質代謝，有研究表明鐵缺乏影響含鐵酶活性，導致磷脂合成受阻而影響脂肪吸收和利用，也可使血清總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)清除障礙出現高TC血癥和高TG血癥，最終產生脂代謝紊亂,鐵缺乏也可能影響內源性肉堿的生物合成，導致脂肪酸氧化障礙進而影響脂質代謝〔16〕，但也有研究表明鐵缺乏對體內脂質過氧化和羥基形成有保護作用〔17〕；鐵過載引起自由基生成增多導致氧化應激，促進主動脈平滑肌對低密度脂蛋白(LDL)的氧化作用，且與不飽和脂肪酸反應產生脂質過氧化物，降低胰島素分泌能力，影響脂質代謝。

較多研究表明缺鐵與肥胖有關聯〔18〕，缺鐵不足以調動和利用脂肪，脂肪細胞的分解需要鐵的參與，但也有研究顯示高膳食鐵能促進脂質氧化刺激脂肪生成。鐵與高血壓的發病機理是否有關存有異議，有報道認為高鐵與高血壓發病呈正相關，高鐵發生氧化應激導致彈性蛋白破壞，促進動脈硬化的發生〔19〕；也有研究表明鐵對血壓作用通過影響銅的代謝；臨床使用鐵劑治療高血壓，有患者增加收縮壓和舒張壓現象。

2鋅與MS

動物性食物如貝殼類海產品、紅色肉類、動物內臟類都是鋅的極好來源，干果類、谷類胚芽和麥麩也富含鋅，一般植物性食物含鋅較低。2013版DRIs建議一般正常成年男性鋅的RNI為12.5 mg/d，女性為7.5 mg/d,UL為40 mg/d。

研究發現糖尿病病人普遍缺鋅，幾種糖尿病并發癥也與鋅水平或鋅依賴抗氧化物酶活性的降低有關,有研究表明鋅對胰島素的影響具有雙向性，濃度過高或過低都會減弱胰島素的作用〔20〕。鋅在糖尿病中的作用機制有以下幾個方面：(1)胰島素的分子結構中有4個鋅原子，鋅能直接影響胰島素的合成、貯存、分泌、結構的完整性和活性，且在胰島素傳送過程中發揮作用〔12〕；(2)鋅是3-磷酸甘油酸脫氫酶、乳酸脫氫酶、蘋果酸脫氫酶的輔助因子，直接參與糖的氧化供能途徑；(3)具有胰島素樣作用，可通過抑制糖原合成酶降低糖原合成，還可糾正葡萄糖耐量異常；(4)具有抗氧化作用，鋅是銅鋅超氧化物歧化酶(CuZnSOD)的成分，可保護胰島素和β細胞免受自由基的攻擊；缺鋅還可導致免疫功能低下，更易發生感染而加重糖尿病病情。

有關鋅對血脂、脂質過氧化及抗氧化系統的研究結果尚不一致，有研究表明鋅與TC和脂蛋白代謝關系密切，低鋅可引起血清TC下降，高劑量鋅能誘發動脈粥樣硬化(AS)，血清鋅與TC、TG、LDL呈顯著正相關〔21〕。鋅作為合成或激活體內多種酶的主要成分，并可與一些非酶的有機分子配合基形成復合物并影響其結構構型發揮作用〔22〕。也有研究表明高鋅干擾銅的代謝，使以銅作為輔酶或激活劑的氧化酶和脂肪代謝酶功能發生障礙從而導致脂代謝紊亂，因此在保持適宜銅水平的前提下控制鋅的攝入，可預防或延緩高血脂及AS的發生〔23〕。

有研究報道不同程度肥胖者體內鋅水平有差異，中重度肥胖兒童體內存在血鋅偏低狀態，輕度者則無。鋅通過影響神經肽、神經遞質如5-羥色胺和多巴胺調節食物攝入的作用，鋅也可能通過影響白細胞介素-2、腫瘤壞死因子-α參與瘦素的合成和分泌，而瘦素與受體結合可抑制神經肽的合成抑制下丘腦的食欲中樞，使食欲減退調節體重，因此缺鋅可使瘦素水平、神經肽功能降低，食欲增加而加重肥胖〔23〕。然而也有研究表明高鋅可使甲狀腺激素的合成水平降低，能量消耗減少，同時使二磷酸鳥苷與線粒體的連接能力減弱，棕色脂肪組織產熱減少從而導致肥胖〔24〕。

鋅是機體內很多重要酶的金屬成分，如血管緊張素轉化酶，鋅能激活該酶活性，令其可直接使小動脈平滑肌收縮，外應力增加來參與血壓的調節；鋅還能激活胸腺素，增強人體免疫功能調節血壓；缺鋅可導致血管內皮細胞受到損傷，也可抑制前列腺素合成酶，激活血栓素合成酶，造成血管收縮舒張失調，引起血管痙攣等；機體缺鋅時，味覺敏感度降低，使鈉攝入量增多而加劇高血壓〔19,25〕。

3銅與MS

銅是人體內一種特殊的催化劑，參與各種生理活動和代謝過程，是人體內葡萄糖氧化酶、細胞色素酶等30多種酶的活性成分。有研究表明，Cu在高血脂、高血糖、高血壓及肥胖病人中的含量均高于正常人，是代謝綜合征的危險因素〔26〕。銅與糖尿病作用機制可能是銅和一些銅酶參與細胞表面的GIUT-2蛋白質的合成,這種特殊蛋白能促進胰島素分泌，人體嚴重缺銅可導致該蛋白質合成不足影響胰島素的分泌；CuZnSOD、銅藍蛋白和銅硫蛋白等多種含銅酶具有抗氧化保護作用，缺銅可能易使胰腺受損；銅也是中樞神經的傳導介質，胰島素的分泌還受到中樞神經調節，缺銅會減少胰島素分泌，從而引起或加重病情〔12〕。有研究報道銅離子可能成為糖尿病的治療靶點，銅螯合劑對糖尿病及其并發癥有很好的治療效果〔27〕，另外銅可通過影響其他元素而對糖代謝起到間接的作用。

銅攝入量異常可不同程度對大鼠各項血脂指標產生影響，進而對AS的發生發展產生促進或抑制作用,絕對或相對銅缺乏可使血清TC、TG水平升高，引起高TC血癥。缺銅可使血漿脂蛋白酯酶活性降低，使LDL-C與外周組織受體結合障礙造成其在血漿中堆積形成高脂血癥；銅缺乏導致羥化酶的活性減低，引起膽固醇合成和清除減少并排除受阻而影響脂代謝〔21,25〕。銅與血壓關系尚不明確，可能和如下機制有關：(1)缺銅時賴氨酸氧化酶作用減弱，彈性蛋白和膠原纖維發生降解，血管內壁受損，使其脆性增加彈性減低，還可降低卵磷脂-膽固醇酰基轉移酶活性及膽固醇轉化障礙，使動脈管壁變硬；(2)銅與體內酪氨酸代謝和多巴胺β-羥化酶的催化過程有關,該酶影響去甲腎上腺素的合成而影響血壓的調節；(3)銅可能通過心臟和內分泌直接或間接地參與兒茶酚胺及某些多肽與激素的合成或降解而發揮其對血壓的作用〔25〕。銅與肥胖的關系具體機制尚不明確，有研究發現銅與體制指數呈負相關，可能是由于缺銅使酶合成障礙，引起脂肪分解障礙導致肥胖〔28〕，需要更進一步研究。

4硒與MS

較多研究證據表明硒具有抑制糖尿病及其并發癥發生發展作用，可能通過以下途徑發生作用：硒可在基因轉錄和翻譯水平上影響谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)發揮清除自由基抗氧化作用〔29〕；有類胰島素作用，參與胰島素信號轉導激活葡萄糖激酶和酪氨酸激酶，增強其活性發揮降血糖作用；硒還可促進胰島素合成及分泌，是胰島β細胞保持完整的形態結構和正常功能。也有研究表明硒具有雙重作用，高劑量或長期低劑量補充反而可能促成肥胖、胰島素抵抗和糖尿病的發生發展，可能是通過抑制胰島素樣生長因子的合成對生長激素的代謝產生影響，引起葡萄糖失衡，體重增加，也可刺激胰高血糖素釋放〔12,20〕。

關于硒與脂代謝的研究顯示硒通過GSH-Px分解脂質過氧化物，減少氧化的LDL在動脈管壁的積聚，維持動脈管壁上細胞膜的完整性，缺硒則可導致體內前列環素降低，是TC在動脈管壁堆積，促使AS的形成，進而導致TC、TG、LDL升高，HDL降低〔30〕。然而也有研究表明在機體不缺硒的情況補硒，沒有對高脂喂養所致的脂代謝異常小鼠產生影響〔31〕。

硒與高血壓關系的研究結果并不統一，有研究顯示高血壓組血清硒含量高于正常人群，并且硒與血壓值呈正相關；但一些研究指出缺硒與高血壓發病有關，硒與血壓值呈負相關，可能硒與高血壓呈現U型，不足或過量都導致高血壓〔32〕。硒可能通過GSH-Px發揮抗氧化作用調節血中TC水平和血小板聚集性以改善血壓狀況，也可通過調節鈣離子釋放蛋白的活性減低胞內鈣離子水平從而降低血壓〔33〕。關于肥胖與硒的研究發現缺硒與肥胖有顯著正相關關系，通過抗氧化作用，參與輔酶A和Q的合成，同時可促進丙酮酸脫羧加強酶系的活性，在三羧酸循環中和呼吸鏈電子傳遞中發揮一定的生物學功能〔24〕。

5錳與MS

有關錳影響糖尿病的發生發展的研究表明可能與以下三方面有關：(1)錳能直接作用于胰島，促進胰島素的分泌，缺錳可使胰腺發育不全，減少胰島β細胞合成和分泌胰島素，從而影響糖代謝；(2)錳能激活丙酮酸羧化酶及葡萄糖激酶等與糖代謝相關的酶直接影響血糖水平；(3)錳的2價離子是三羧酸循環中異檸檬酸脫氫酶的輔助因子，直接參與糖的有氧氧化〔12〕。錳也參與脂類代謝，錳缺乏時MnSOD活力下降，可使肝微粒體中脂質過氧化物增高及細胞膜脂質過氧化增強。有研究報道錳與血壓呈負相關，錳可能是預防血壓升高及腦卒中的保護因素。錳可與多種微量元素發生相互關系，從而影響其他多種元素，所以進行微量元素的紊亂調整時要注意錳與其他元素的聯系。

綜上所述，由于各研究采取的研究方法、研究對象、檢測方法等存在差異，疾病的發生發展也影響元素的攝入、吸收及代謝，而且多種元素在體內存在相互關系，因此得到的關于必需微量元素與MS及其組分的關系并不完全統一，所以必需微量元素與MS及其組分的關系有待進一步規范化針對性探究。

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〔2015-01-27修回〕

(編輯袁左鳴)

通訊作者：丁鋼強(1964-)，男，博士，主任醫師，碩士生導師，主要從事營養流行病學研究。

基金項目：國家科技支撐計劃專項(No.2012BAI02B00)

中圖分類號〔〕R151.4〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2016)01-0197-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.095