老年慢性粒細胞白血病慢性期患者酪氨酸激酶抑制劑治療進展

黃　林　石慶之

(南昌大學第二附屬醫院血液內科，江西　南昌　330006)

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老年慢性粒細胞白血病慢性期患者酪氨酸激酶抑制劑治療進展

黃林石慶之

(南昌大學第二附屬醫院血液內科，江西南昌330006)

髓樣白血病；酪氨酸激酶抑制劑

慢性粒細胞白血病(CML)是一種起源于造血干細胞的惡性疾病，以費城染色體(Ph)和(或)BCR-ABL融合基因為特征。酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)的應用，使CML慢性期(CML-CP)患者幾乎可達到一般人群預期壽命〔1〕。然而,大多數CML-CP患者需要終身服藥。對于老年或TKIs治療下逐漸步入老年的CML-CP人群，管理將變得更加復雜。迄今為止,第一代TKIs伊馬替尼(IM)和第二代TKIs 尼洛替尼、 達沙替尼(DAS)已被大多數國家批準為CML-CP一線治療藥物。本文綜述這些藥物在老年CML-CP患者的不同療效、安全性及其優化管理。

1　IM

1.1療效Gugliotta等〔2〕對559例IM一線治療的CML-CP患者資料(中位隨訪60個月)進行分析。患者中位年齡為52歲，分為2組，老年組(≥65歲，n=115)和年輕組(< 65歲,n=444)。兩組患者到達完全細胞遺傳學緩解(CCyR)和主要分子學緩解(MMR)的中位時間分別為6、12個月。老年組與年輕組CCyR(87%：88%)、 MMR(85%：85%)相似，但無事件生存率(EFS)(55%：67%)、無進展生存率(PFS)(62%：78%)和總體生存率(OS)(75%：89%)較差，考慮與老年組在達完全血液學緩解(CHR)時死亡率高(15%：3%,P<0.000 1)有關。一旦去除這些與進展無關死亡(癡呆、肺栓塞、出血性事件)，生存預后無明顯差異。結果表明,老年CML-CP患者獲得同年輕人一樣的療效。Sánchez-Guijo等〔3〕研究發現IM治療12個月，老年患者(中位年齡為77歲)CCyR和MMR同年輕人群相似，分別為72%和55%。Latagliata等〔4〕隨訪6年內IM治療的117例CML患者(中位年齡為58.5歲)，其中40例(34%)≥65歲。 老年組比年輕組存在更多伴隨疾病(85%：50%)，服用更多伴隨藥物(85%：43 %)。隨訪中發現：老年患者發生更頻繁的3～4級血液學毒性(25%：9%，P=0.02)和3～4級非血液學毒性(28%：10%，P=0.017)，導致高的IM減量(P=0.001)和中止(P=0.009)。研究〔5〕對211例CML-CP患者(>75歲)進行回顧分析。93%患者存在一種或更多伴隨疾病，37%患者存在3種或更多。中位觀察30個月，總體CHR、CCyR和MMR分別為90%、64%和47%。3～4級血液學和非血液學毒性分別為19%、21%，導致IM減量和中止率分別為45%、13%。這與Rousselot等〔6〕研究結果一致，提示老年CML-CP患者伴隨疾病流行率高，IM治療不良反應多，程度嚴重，依從性差。而良好依從性對于獲得CCyR、MMR及長期生存至關重要〔7～9〕。所以，對于此類高風險患者，治療中應密切監測不良反應，及時調整用藥或給予對癥支持治療，良好管理伴隨疾病，提高依從性,以達最佳療效。

1.2間歇性IM治療(INTERIM)雖然老年患者在IM治療中獲得同年輕人可比的CCyR、MMR,但不良反應多,依從性差，從而減少治療獲益。在這種情況下，提高患者耐受性而不影響治療獲益是重要的。研究〔10〕報道INTERIM在老年患者中，76例Ph染色體陽性，BCR-ABL融合基因陽性，年齡≥65歲，IM治療超過2年，持續的CCyR和MMR患者納入研究。INTERIM 方案為：1 w用藥/1 w不用藥(1～4 w)；2 w用藥/2 w不用藥(5～12 w)；1個月用藥/1個月不用藥(13 w及以后)。至少隨訪4年，13例(17%)失去CCyR和MMR，14例(18%)失去MMR。除1例失訪外，所有患者恢復持續IM治療后重新獲得CCyR、MMR。沒有患者進展為加速、急變期或發生Ph染色體克隆異常、BCR-ABL突變。20例基線存在IM不良反應，其中11例在INTERIM方案治療下不良反應(液體潴留、皮膚紅斑、肌肉疼痛等)消失。間歇性治療雖未使患者獲得最佳、最穩定的緩解，但給老年病人,即使是沒有獲得深入分子學緩解者(不允許治療中止)提供一個備選治療方案。

1.3不良反應大約33%老年患者由于IM不良反應發生治療中斷,尤其是血液學毒性〔3〕。最常見非血液學毒性是淺表性水腫和胃腸道癥狀，其他還包括疲乏、皮疹、感染、心血管事件等，多發生在有伴隨疾病患者〔2～6〕。研究〔11〕表明：IM治療中充血性心力衰竭是罕見事件，多發生于老年人，先前存在糖尿病、冠心病、心律失常、心肌病和高血壓等可誘發。目前機制不明確，一般給予IM減量、停藥，利尿，控制液體入量可緩解癥狀，少數嚴重者可導致死亡。因此，對存在相關伴隨疾病的老年患者，有必要在IM治療前及治療中仔細評估心臟狀況，嚴密監測不良反應，根據情況隨時調整劑量及支持對癥治療。

2　尼洛替尼

2.1療效Saglio等〔12〕證實尼洛替尼比IM在新診斷CML-CP患者的優越性。根據年齡亞組分析〔13〕顯示老年患者(≥65 歲)與年輕患者有相似的療效和安全性。老年患者在尼洛替尼300 mg/次，2次/d組和400 mg/次，2次/d組所占比例分別為36/282(13%),28/281(10%)，兩組基線2型糖尿病患者為8例(22%)和6例(21%)。兩組24個月CCyR分別為83%：68%(年輕患者87%：87%)；24個月MMR分別為72%：61%(年輕患者為71%：67%)。結果提示尼洛替尼300 mg/d，2次/d比400 mg/d，2次/d在新診斷CML-CP老年患者中反應率(CCyR 和 MMR)高，不良反應及治療中止少。Nicolini等〔14，15〕研究中，1 422例CML-CP患者(IM耐藥或不耐受)接受尼洛替尼400 mg/次，2次/d治療；452例患者(32%)年齡>60歲，包括165例(12%)患者年齡>70歲。3個年齡組(≤60,61～70,≥70歲)尼洛替尼的療效和安全性類似(≥70歲和≤60歲年齡組CCyR為31%：36%)。研究證實尼洛替尼對IM耐藥或不耐受老年CML-CP人群也是安全有效的。

2.2不良反應尼洛替尼在老年患者中耐受良好，3～4級血液學毒性發生率低。血生化異常發生頻繁，包括脂肪酶、淀粉酶、血糖、膽紅素水平升高。然而，多為無癥狀一過性升高，胰腺炎、肝損害罕見，沒有患者因為高血糖中止治療〔13～15〕。尼羅替尼治療中觀察到心率校正的QT間期(QTc)延長。所以，對低血鉀、低血鎂、長QT綜合征等患者需慎用。先前有糖尿病、冠心病、高血壓、高膽固醇血癥患者接受尼洛替尼治療發展為周圍動脈硬化閉塞性疾病風險較高〔16,17〕。臨床醫生在給此類患者使用尼洛替尼治療時，應該警惕周圍動脈硬化閉塞性疾病發生，一旦確診，應永久停藥。

3　DAS

3.1療效Kantarjian等〔18〕證實在新診斷CML-CP患者中DAS比IM卓越的療效。根據年齡亞組分析〔19〕提示:DAS治療組,< 46歲(n=128)、46～65 歲(n=111)、>65歲(n=20)CCyR分別為88%、78%、85%；MMR分別為45%、47%和50%，無統計學差異。75%患者至少有1種伴隨疾病，50%至少有2種伴隨疾病。根據伴隨疾病亞組分析〔19〕顯示：有和無伴隨疾病患者12個月CCyR相似，然而，液體潴留在伴隨疾病患者中發生率更高。Breccia等〔20〕關于DAS治療125例IM耐藥或不耐受CML-CP患者(>65歲)研究發現：伴隨疾病和出現胸腔積液(PE)風險、藥物減少或暫停顯著相關(P<0.01)；提示治療前充分評估伴隨疾病，有助于識別高風險患者，以便更好地管理。

一項研究〔21〕納入125例未選擇的CML-CP(IM耐藥或不耐受)患者(>60歲)。在122例可評估患者中，CCyR為49.3%，MMR為31%；24和48個月OS分別為93.1%、 8.2%；3～4級PE、心包積液發生率為8%；3～4級血液學和非血液學毒性發生率為31.2%、72.2%；DAS 100 mg/d和140 mg/d患者3～4級血液學毒性發生率為20%：50%(P=0.001)，導致藥物減量率為27%：88%(P<0.001)。因此，對于IM耐藥或不耐受患者老年人群，推薦達沙替尼劑量為100 mg/d。

3.2不良反應PE是DAS治療中一種典型的非血液學不良反應。先前的心臟疾病(房顫或CHR)、肺疾病(慢性阻塞性疾病、哮喘、肺炎)、自身免疫疾病、高血壓及高劑量DAS(140 mg/d)與PE發生顯著相關〔22,23〕。臨床中老年患者PE也是易于管理的：包括減少DAS劑量或停藥，使用糖皮質激素、利尿劑,只在嚴重情況下行胸腔穿刺抽液或引流術。對DAS治療中出現呼吸困難、疲乏、水腫等癥狀時，醫生應警惕肺動脈高壓的可能。一旦肺動脈高壓確診，DAS應永久終止，轉向其他TKIs治療〔24,25〕。此外，有出血病史或服用抗血小板或抗凝藥物患者在DAS治療中出血風險升高〔26,27〕。

4　伯舒替尼和納替尼

研究〔28〕提示：伯舒替尼治療中不良事件(腹瀉、嘔吐、轉氨酶升高)老年(39%)比年輕患者(22%)發生率更高。最少隨訪24個月后，老年和年輕患者停藥率為57% vs 35%(P=0.023)，影響獲得CCyR和MMR。最近研究〔29,30〕發現納替尼治療中，先前有心血管危險因素患者中出現較高的心血管閉塞的事件。考慮到老年人群中較高的心血管疾病風險,目前未批準納替尼用于老年CML-CP患者的一線治療。

綜上，IM、尼洛替尼及DAS在老年CML-CP患者可獲得與年輕人媲美的緩解率，故應積極鼓勵老年病人應用TKIs治療。但老年患者伴隨疾病流行率高，TKIs治療中不良反應多，藥物減量、中止率較高，依從性差，減少治療獲益。此外，伴隨疾病帶來伴隨用藥，藥物相互作用影響TKIs代謝。依從性和藥物代謝決定TKIs血漿濃度；而TKIs血漿濃度和治療反應直接相關。為提高老年患者TKIs耐受性及依從性，國外學者進行了INTERIM探索，給老年患者,即使是沒有獲得深入的分子學緩解患者(不允許治療中止)提供了一個備選治療方案。DAS和尼洛替尼在CML-CP患者中均顯示比IM卓越的療效，可作為CML-CP一線治療或IM治療失敗后選擇。值得注意的是，BCR-ABL及其位點突變不同，TKIs的選擇也不同。對于V299L、T315A、F317L/V/I/C突變，尼洛替尼比DAS更有效〔31〕。在Y253H、E255K/V、F359V/C/I 突變中，DAS可能比尼洛替尼更有效〔32〕。3種藥物有著相對特殊的作用靶點和不良反應。因此，有必要對患者伴隨疾病、位點突變等進行綜合評估，選擇適當的TKIs治療，良好管理高風險患者，密切監測不良反應，提高依從性，以達最佳療效。由于伯舒替尼在老年患者中較高的胃腸道反應、肝酶升高毒性和尼洛替尼高的心血管閉塞事件，目前暫未批準用于CML-CP一線治療，有待更多的臨床試驗來了解其療效及安全性。

TKIs的出現，使大量CML-CP患者有機會步入老年。然而，在大多數CML-CP患者研究中,納入對象的中位年齡為50歲左右，相對年輕。而且，多數臨床試驗嚴格的納入標準排外大量存在伴隨疾病患者。目前關于老年人群TKIs治療耐受性,伴隨疾病對治療影響等信息是稀缺的，急需進一步的多中心臨床試驗來探索老年CML-CP治療。

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〔2015-05-29修回〕

(編輯苑云杰/王一涵)

石慶之(1957-)，女，碩士生導師，主任醫師，主要從事慢性粒細胞白血病研究。

黃林(1989-)，女，在讀碩士，主要從事慢性粒細胞白血病研究。

R542

A

1005-9202(2016)17-4382-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.122