炎癥因子與阿爾茨海默病的相關性研究進展

唐麗娜　許小明　李艷紅

(南昌大學醫學院病理與法醫學系，江西　南昌　330006)

?

炎癥因子與阿爾茨海默病的相關性研究進展

唐麗娜許小明李艷紅

(南昌大學醫學院病理與法醫學系，江西南昌330006)

阿爾茨海默病；白細胞介素1；白細胞介素6；腫瘤壞死因子

阿爾茨海默病(AD)是迄今為止最常見的中樞神經系統(CNS)退行性疾病，AD患者的數目預計到2050年將達到11 540萬〔1〕，以老年斑(SP)和神經纖維纏結(NFT)的形成及神經元損失等為主要病理特征，臨床主要為記憶力減退、認知功能障礙、語言障礙、喪失生活自理能力等神經行為異常。其發病機制復雜，目前尚不明確。一些先天免疫途徑的基因已被確定為AD的危險因素和一些小膠質蛋白已被證明在AD腦中被長期激活,這些結果提示神經免疫炎癥在AD發病中起關鍵作用，有新的證據表明，神經發炎既是AD的起因又是AD導致的后果〔2〕。神經免疫炎癥的特征性改變為小膠質細胞過度激活分泌大量的促炎細胞因子。AD患者腦脊液及血清中促炎細胞因子水平明顯升高，其中以白細胞介素(IL)-1α、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α為主。本文就近年來對與AD發病相關的炎癥因子研究進展作一綜述。

1　IL-1與AD

IL-1水平在AD腦中長期上調，被公認為與SP和NFT的形成密切相關，主要由激活的小膠質細胞分泌。在AD中,活化的小膠質細胞所表達的IL-1幾乎能達到相同年齡對照組的30 倍〔3〕。IL-1水平的升高與AD有關的記憶障礙存在因果相關，并首次試驗利用基因操縱有抗炎性質的神經前體細胞治療AD，為AD的治療提供了新的可能性〔4〕。IL-1屬于一個在CNS作用的多效性細胞因子家族，編碼IL-1 家族的大多數基因呈簇定位于2 號染色體長臂上,可分為IL-1α、IL-1β和IL-1 受體拮抗劑(IL-1RN)，它們均存在顯著多態性。流行病學研究表明，IL-1αC(-889)T多態性和AD及早發性AD(EOAD)之間有顯著關聯〔5〕。IL-1α的遺傳多態性(rs1800587)已被發現與AD的易感性相關聯，有數據支持T等位基因IL-1A rs1800587基因多態性與中老年人更好的認知功能有關〔6〕。IL-1β與AD發病風險相關的多態性主要有IL-1β-511C/T和+3953C/T基因多態性，IL-1β多態性rs1143627 C/T可能參與遺忘型輕度認知功能損害患者腦部的調節〔7〕。IL-1 受體拮抗劑(IL-1Ra)在神經元中的蛋白免疫反應在AD大腦斑塊周圍明顯高于正常腦組織,主要基因多態性為IL-1RN (+2018) C/T。

IL-1是一個主要的促炎細胞因子，在神經免疫炎癥中起著重要作用。它在AD發病中的作用主要表現在以下幾方面：①通過增強γ-分泌酶的活性，增加淀粉樣前體蛋白(APP)β-APP mRNA的表達、翻譯和處理，上調β-APP的表達,從而促進APP的加工過程，使β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積；②活化小膠質細胞及星形膠質細胞，上調IL-6、TNF-α、S-100蛋白及載脂蛋白(Apo)-E4的表達。S-100 能刺激體外培養的神經元軸突生長， 而Apo-E4與Aβ相互作用易使Aβ沉積； ③IL-1能誘導神經元乙酰膽堿酯酶基因(AchE mRNA)的合成并增加其膽堿能活性,加劇AD腦內膽堿能系統功能紊亂;④IL-1能增加神經元促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)-p38和糖原合成酶激酶-3β的活性，介導tau蛋白磷酸化，促進NFTs形成〔8〕。

2　IL-6與AD

IL-6是一種B細胞分化因子，能夠誘導B細胞成熟成為產生抗體的細胞。IL-6不僅參與免疫反應，在包括神經系統在內的主要生理系統中也發揮著重要作用，對神經元有直接和間接的營養作用〔9〕。在AD患者腦內的Aβ斑塊和腦脊液中IL-6的表達明顯增加。IL-6可刺激APP的合成，同時，APP的羧基末端105個氨基酸可激活神經膠質細胞，從而使IL-6水平上調〔10〕。AD患者的血清中IL-6的分泌水平升高，可刺激產生急性期蛋白〔11〕。IL-6 的編碼基因位于7 號染色體短臂21 位點,在其啟動子區域有3個重要的多態性：-174G/C(rs1800795)，-572C/G(rs1800796)和-597G/A(rs1800797)，其中-174C/G的單核苷酸多態性(SNP)影響IL-6轉錄調控和血漿中IL-6的水平。IL-6 -174G/C基因型CC和GG基因型和IL-6 -572C/G的GC基因型可降低AD的風險〔12〕。對亞洲人而言，IL-6 -174G/C多態性將是一個AD的保護性危險因素,而對于白種人則無顯著相關性〔13〕。由于IL-6基因多態性的基因型和等位基因頻率在不同人種和地區存在差異,故目前對于IL-6基因多態性與AD之間的相關性仍未有定論，但有研究表明IL-6基因的啟動子區域可能通過基因連鎖和(或)基因相互作用對AD的發生施加影響〔14〕。

3　TNF-α與AD

TNF-α是一種參與先天免疫應答的原型促炎細胞因子,在AD患者血清與腦脊液中的表達顯著增加，在SP斑塊周圍亦存在大量TNF-α。TNF-α的編碼基因位于6 號染色體短臂21.3區,其編碼基因啟動子區有多個多態性區域，在他們之中位于-30 bp和-836 bp的多態性已被證明是與TNF-α轉錄活性的高低分別關聯。TNF-α的編碼基因在-308位點存在G/A的點突變,-308位點為G 時稱為TNF-α1較常見,-308位點為A 時稱為TNF-α2較罕見。有研究表明TNF-α -308G/A基因多態性可能會影響大腦的炎癥反應和遲發性AD〔15〕。

大規模的神經元損失是AD的一個關鍵病理標志。然而，其機制目前仍不清楚。有研究證實，TNF-α信號系統在炎癥與AD病變機制中起關鍵作用，能誘導神經元細胞周期事件(CCE)，促進神經元毒性的產生〔16〕：①β-淀粉樣肽寡聚體(AβO)通過TNF-α和c-Jun的激酶(JNK)信號通路激活小膠質細胞，誘導神經元細胞周期事件，產生神經元毒性。②CD11b +小膠質細胞通過TNF-α信號通路誘導神經元細胞周期蛋白D1的表達。③遺傳缺失TNF-α的實驗小鼠未能誘導CCE，產生神經元毒性。TNF-α參與學習、記憶的生理過程，并在認知障礙的病理生理過程中發揮作用。敲除TNF-α基因的小鼠的認知功能比野生型小鼠明顯下降，提示TNF-α影響認知功能〔17〕。而過表達TNF-α的轉基因小鼠，水迷宮實驗證實其認知功能下降〔18〕。有學者利用三重轉基因小鼠模型研究顯示，用小分子抑制劑對TNF-α進行早期干預可以防止認知缺陷，同時TNF-α抑制劑對AD的治療也是安全有效的〔19〕。

4　其他炎性因子及相關治療

流行病學研究發現，其他細胞因子如IL-1Ra，IL-4，IL-10 ，轉化生長因子(TGF)-β ，可以抑制IL-6、TNF-α這兩個促炎細胞因子的產生和作用，從而保護大腦。這些因子與非甾體抗炎藥(NSAID)共同開發可降低AD的治療風險〔20〕。阿托伐他汀、替米沙坦、舒尼替尼等均被證實可通過抑制炎性因子的表達改善AD的認知功能。

綜上,炎癥因子及其基因多態性與AD發病密切相關,加深對炎癥因子及其基因多態性的研究有利于了解炎癥機制的發生過程,從而為AD的治療提供新的可能性。

1Prince M,Bryce R,Albanese E,etal.The global prevalence of dementia:a systematic review and metaanalysis〔J〕.Alzheimers Dement,2013;9(1):63-75.

2Pimplikar SW.Neuroinflammation in Alzheimer's disease:from pathogenesis to a therapeutic target〔J〕.J Clin Immunol，2014;34(Suppl 1):s64-9.

3Griffin WS.Inflammation and neurodegenerative disease〔J〕 .Am J Clin Nutr,2006;83(2):470-4.

4Ben-Menachem-Zidon O,Ben-Menahem Y,Ben-Hur T,etal.Intra-hippocampal transplantation of neural precursor cells with transgenic over-expression of IL-1receptor antagonist rescues memory and neurogenesis impairments in an Alzheimer's disease model〔J〕.Neuro Psychol Pharmacol,2014;39(2):401-14.

5Li BH,Zhang LL,Yin YW,etal.Association between interleukin-1α C(-889)T polymorphism and Alzheimer's disease:a meta-analysis including 12,817 subjects〔J〕.J Neural Transm,2013;120(3):497-506.

6Wang EH,Hong CJ,Yeh HL,etal.Interleukin-1 alpha (rs1800587) genetic polymorphism is associated with specific cognitive functions but not depression or loneliness in elderly males without dementia〔J〕.Neurosci Lett,2013;556:69-72.

7Zhuang L,Liu X,Xu X,etal.Association of the interleukin 1 beta gene and brain spontaneous activity in amnestic mild cognitive impairment〔J〕.J Neuroinflamm,2012;9:263.

8Ghosh S,Wu MD,Shaftel SS,etal.Sustained interleukin-1β overexpression exacerbates tau pathology despite reduced amyloid burden in an Alzheimer's mouse model〔J〕.J Neurosci,2013;33(11):5053-64.

9Erta M,Quintana A,Hidalgo J.Interleukin-6,a major cytokine in the central nervous system〔J〕.Int J Biol Sci,2012;8(9):1254-66.

10Chakrabarty P,Jansen-West K,Beccard A,etal.Massive gliosis induced by interleukin-6 suppresses Abeta deposition in vivo:evidence against inflammation as a driving force for amyloid deposition〔J〕.FASEB J,2010;24(2):548-59.

11Cojocaru IM,Cojocaru M,Miu G,etal.Study of interleukin-6 production in Alzheimer's disease〔J〕.Rom J Intern Med,2011;49(1):55-8.

12Qi HP,Qu ZY,Duan SR,etal.IL-6-174 G/C and -572 C/G polymorphisms and risk of Alzheimer's disease〔J〕.PLoS One,2012;7(6):37858.

13Hua Y,Guo X,Huang Q,etal.Association between interleukin-6 -174G/C polymorphism and the risk of Alzheimer's disease:a meta-analysis〔J〕.Int J Neurosci,2013;123(9):626-35.

14Rasmussen L,Delabio R,Horiguchi L,etal.Association between interleukin 6 gene haplotype and Alzheimer's disease:a Brazilian case-control study〔J〕.J Alzheimers Dis,2013;36(4):733-8.

15Ardebili SM,Yeghaneh T,Gharesouran J,etal.Genetic association of TNF-α-308 G/A and -863 C/A polymorphisms with late onset Alzheimer's disease in Azeri Turk population of Iran〔J〕.J Res Med Sci,2011;16(8):1006-13.

16Bhaskar K,Maphis N,Xu G,etal.Microglial derived tumor necrosis factor-α drives Alzheimer's disease-related neuronal cell cycle events〔J〕.Neurobiol Dis,2014;62:273-85.

17Baune BT，Wiede F，Braun A，etal.Cognitive dysfunction in mice deficient for TNF-and its receptors〔J〕.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2008;147B(7):1056-64.

18Baune BT，Ponath G，Rothermundt M，etal.Association between genetic variants of IL-1β，IL-6 and TNF-α cytokines and cognitive performance in the elderly general population of the MEMO-study〔J〕.Psychoneuroendocrinology，2008;33(1):68-76.

19Gabbita SP,Srivastava MK,Eslami P,etal.Early intervention with a small molecule inhibitor for tumor necrosis factor-α prevents cognitive deficits in a triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease〔J〕.J Neuroinflamm,2012;25(9):99.

20Rubio-Perez JM,Morillas-Ruiz JM.A review:inflammatory process in Alzheimer's disease,role of cytokines〔J〕.Scientific World Journal,2012;2012:756357.

〔2015-04-16修回〕

(編輯苑云杰/王一涵)

江西省教育廳青年科學基金項目(GJJ11060)

許小明(1970-)，男，副教授，碩士生導師，主要從事神經病理、心血管病理研究。

唐麗娜(1988-)，女，在讀碩士，主要從事神經病理研究。

R741

A

1005-9202(2016)17-4378-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.120