雷公藤多苷致肝毒及其減毒的研究進展

李金洋　李　軍　王君明　崔　瑛

(河南中醫藥大學藥學院，河南　鄭州　450046)

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雷公藤多苷致肝毒及其減毒的研究進展

李金洋李軍王君明1崔瑛1

(河南中醫藥大學藥學院，河南鄭州450046)

雷公藤多苷；肝毒；減毒

雷公藤多苷(TG)是從衛矛科植物雷公藤根中提取的有效組分，具有抗炎、抗氧化、免疫抑制等多種藥理作用〔1〕。臨床應用十分廣泛，尤其是在治療風濕免疫疾病方面，如對類風濕性關節炎〔2〕、腎小球腎炎〔3〕、糖尿病腎病〔4〕等多種自身免疫性疾病具有較好療效〔5〕。隨著TG在臨床上的廣泛應用，其毒副作用也逐漸暴露出來，且誘發肝損傷的發生率極高〔6〕。為了保證TG在臨床上的安全應用，本文對TG所致肝毒及其減毒的研究進展進行綜述。

1　TG致肝毒

1.1致肝毒的實驗研究彭勃等〔7〕的TG致肝毒實驗研究結果表明，加大TG用量，血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)含量也隨著增高。在成人20倍劑量時，18 h肝損傷效果明顯，并且小鼠死亡較少。主要的病理改變是在廣泛肝細胞濁腫的基礎上出現片狀肝細胞溶解現象。小鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)，還原型谷胱甘肽(GSH-Px)出現明顯降低(P<0.05)現象、肝勻漿脂質過氧化(LPO)出現明顯升高(P<0.05)現象，均有顯著統計學意義。綜合以上轉氨酶和肝臟病理的變化結果，證明TG致急性肝損傷是存在的。

唐宋琪等〔8〕的研究發現，隨著TG用藥時間的延長，其會顯著升高大鼠血清ALT、AST水平(P<0.05)，會增加肝指數，降低脾指數；肝細胞排列紊亂，混濁腫脹甚至變性或溶解壞死，且肝臟的損傷程度與用藥時間呈正相關。隨著TG用藥時間的延長，大鼠NK細胞活性降低，受到明顯抑制；大鼠肝組織中的CD68和TNF-α，一個表達水平逐漸升高，一個含量增加；T、B淋巴細胞的增殖轉化能力下降，受到顯著抑制；肝功恢復期研究發現，在一定程度上TG所致的肝損傷是可逆的，其恢復效果與用藥時間也有關系。但由于觀察時間窗設置較窄，未能證實肝損害是否完全可逆。因此，臨床上應用TG時，應嚴格控制用藥療程，重視肝酶學的異常改變。

1.2致肝毒的臨床報道劉玉鳳等〔9〕報道描述其所在醫院的疑似病毒性肝炎患者5例，在常規劑量下服用TG，卻出現食欲不振，皮膚黃染，但無發熱，灰白便等肝臟損害癥狀，另此前5人均無肝炎病史。在排除甲、乙、丙等病毒性肝炎后，可以確定為TG所引起，急性病毒性肝炎的癥狀表現與其吻合，所以肝實質細胞損傷就成了TG所致肝損傷的特點。醫院對患者立即采取措施，停用TG，給予常規保肝等治療，用維生素、能量合劑等靜脈點滴。癥狀消失時間為7～14 d，肝功能復常時間是14～26 d。

李紅剛等〔10〕檢索中國期刊全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫自1997年以來有關TG不良反應相關文獻報道72篇，觀察病例總數為683例，用藥原因主要有原發性腎小球疾病、類風濕關節炎、過敏性紫癜性腎炎及皮膚病，其中發生肝損傷共計110例。結果表明服用TG后，肝損傷發生率沒有明顯性別及年齡差異；所有患者均未聯用其他可能引起肝損傷的藥物，肝損傷程度與用藥劑量呈正相關；肝毒性與用藥時間密切相關，一般多發生在用藥2 w后，用藥4 w左右是肝損傷發生的高峰期；對110例肝損傷患者均采取立即停藥，對癥論治，給予常規保肝治療，治療后所有病例均痊愈。

1.3致肝毒的臨床試驗研究任獻青等〔11〕應用不同劑量TG治療59例類風濕性關節炎、紫癜性腎炎患者，觀察其肝損傷的發生率，結果表明大劑量組的副作用發生率較高，與小劑量組有顯著性差異(P<0.05)，說明TG所致肝損副作用與劑量呈正相關，與資料報道一致。臨床上用肝泰樂等保肝、護肝藥物聯用TG時，則TG副作用的發生率就會下降。故為了減少TG肝損不良反應的發生，臨床上應用TG時，常采用聯合用藥或藥物配伍的方式，加用保肝、護肝藥物。但因臨床上客觀因素影響較多，臨床應用時必須嚴密觀察，使不良反應可以及時發現并處理，做好防治嚴重副作用的工作。

2　減毒研究

2.1金錢草對TG的減毒研究王君明等〔12〕首次報道了金錢草乙醇提取物(JE)對TG致肝損傷的減毒研究。反映肝損傷與否的指標性因素就是血清ALT、AST，研究表明，JE可顯著降低TG所致肝損傷模型小鼠血清ALT、AST水平；反應脂質過氧化程度的指標性因素是肝組織丙二醛(MDA)的含量高低，JE可顯著降低MDA水平；JE還可升高SOD和過氧化氫酶水平，有顯著統計學意義。這是作者首次闡明金錢草乙醇提取物對SOD所致肝損傷具有保護作用，其作用機制可能與升高SOD及過氧化氫酶水平，降低小鼠肝脂質過氧化有關。

2.2白芍對TG的減毒研究周艷麗等〔13〕考察了白芍總苷(TGP)對TG致肝損傷模型的減毒研究。結果表明，TGP可使TG所致肝損傷模型小鼠血清ALT、AST和肝勻漿MDA含量降低，有顯著統計學意義(P<0.05)；可使TG所致肝損傷模型小鼠SOD水平顯著升高(P<0.05)，與模型組比較均有顯著性差異，說明白芍總苷可對抗TG所致的肝損傷，對其具有保護作用。作用機制可能與肝組織內氧自由基的減少密切相關。

2.3刺蒺藜對TG的減毒研究曹珊等〔14〕探討了刺蒺藜總皂苷(TSTT)對TG所致小鼠肝損傷的減毒研究。發現TSTT可使小鼠血清ALT、AST的含量明顯降低，有顯著統計學意義(P<0.05) ；可降低肝組織Caspase-3表達，TSTT劑量越高，效果越佳，表明TSTT可對TG誘導的急性肝損傷進行較好保護，其作用機制與Caspase-3表達水平降低，進而抑制肝細胞凋亡有關。

胡丹華等〔15〕也致力于不同劑量TSTT對TG所致急性肝損傷小鼠肝細胞的減毒研究，發現TG會明顯升高小鼠肝組織脂滴體密度(Vv)水平，會明顯降低線粒體Vv、比膜面(δm)、粗面內質網 δm水平；而TSTT各劑量組能明顯降低肝組織脂滴體密度Vv水平，明顯升高線粒體 Vv、δm、粗面內質網 δm 水平，表明TSTT能明顯改善TG所致肝細胞超微結構變化，起到一定的保肝作用。

2.4其他柴智等〔16〕認為四逆散對TG所致急性肝損傷小鼠具有減毒作用，研究發現TG會使小鼠肝組織 Bcl-2 降低，使Bax、Caspase-3、TNF-α mRNA 升高。不同劑量四逆散組會使 Bcl-2 升高，使Bax、Caspase-3、TNF-α mRNA 降低，且高劑量效果最為明顯，各項指標變化均有顯著差異，表明四逆散可對抗TG所引起的急性肝細胞凋亡，作用機制可能與降低Caspase-3表達有關。

祿保平等〔17〕研究保肝解毒顆粒對TG致急性肝損傷小鼠的減毒作用，發現TG組的小鼠肝細胞出現不同程度變性和凋亡細胞等病理改變，而不同劑量保肝解毒顆粒組脂肪變性較輕、肝竇稍有變窄。半定量分析結果表明,TG組肝細胞變性程度嚴重；不同劑量保肝解毒顆粒組肝細胞變性程度會有不同程度的改善，與模型組比較有顯著差異，表明保肝解毒顆粒具有良好的保肝作用，作用機制與減少自由基脂質過氧化反應，抑制細胞凋亡有密切關系。

何欣等〔18〕通過透皮給藥,考察TG納米乳(TG-NE)治療SD大鼠佐劑性關節炎的增效減毒作用，發現TG-NE對佐劑性關節炎的治療效果優于同劑量下的TG。與空白對照組相比,TG-NE組血清ALT、AST、尿素氮(BUN)以及尿液中尿蛋白含量無顯著性差異；TG組會顯著升高血清ALT、AST、BUN以及尿液中尿蛋白水平。病理切片觀察顯示TG組比TG-NE組肝、腎的損傷更為嚴重。說明用納米乳對TG進行包合透皮給藥，可避免胃腸刺激和肝臟首過效應，可提高藥效并降低其對肝、腎的毒性。

3　結　語

綜上所述，大量的動物實驗研究、臨床報道及臨床試驗研究表明，TG所致肝毒具有一定的共性，具體體現在：TG所致肝毒以肝實質細胞損傷為主；在一定程度下，TG所致肝損傷具有可逆性；TG所致肝損傷程度與用藥時間和用藥劑量呈正相關；減毒方式多為聯合用藥；減毒保肝機制多與降低肝脂質過氧化、降低Caspase-3表達，抑制細胞凋亡、增強SOD及過氧化氫酶活力有關。鑒于此，我們可以根據TG所致肝損傷的共性特點，有目的地選擇合適的方法對TG所導致的毒副作用進行減輕或者避免，最大程度地發揮TG的藥效，使其在臨床上的應用能夠更加的安全、有效。

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〔2015-12-27修回〕

(編輯李相軍)

國家自然科學基金青年科學基金項目(81503269)； 中國博士后科學基金(2012M521412)；河南省高校科技創新人才支持計劃(16HASTIT032)；河南中醫學院省屬高校基本科研業務專項人才培養項目(2014KYYWF-QN01)；河南中醫學院科技創新人才支持計劃(2015XCXRC01)；河南中醫學院博士科研基金項目(BSJJ2010-22)；河南中醫學院研究生科研苗圃工程項目(MP2015-87)

王君明(1980-)，男，博士，博士后，副教授，主要從事中藥藥性藥效機制及新藥開發研究。

李金洋(1988-)，男，在讀碩士，主要從事中藥藥性藥效機制及新藥開發研究。

R285

A

1005-9202(2016)17-4359-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.113

1河南中醫藥大學呼吸疾病診療與新藥研發河南省協同創新中心