抗γ-氨基丁酸B型受體腦炎老年患者臨床特點分析

鞠維娜　楊　宇　靳　航　馬　馳　劉彩云　馬滌輝　王　旭

(吉林大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)科學中心，吉林　長春　130021)

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抗γ-氨基丁酸B型受體腦炎老年患者臨床特點分析

鞠維娜楊宇靳航馬馳1劉彩云馬滌輝王旭

(吉林大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)科學中心，吉林長春130021)

目的回顧分析抗γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)腦炎老年患者的病例資料，提高對該病的認識。方法回顧2014年12月至2015年12月在該院就診的7例60歲以上抗GABABR腦炎患者的病例資料，總結(jié)臨床特點、影像、電生理、實驗室檢查、治療及預后。結(jié)果7例抗GABABR腦炎患者多以抽搐起病，病程中可出現(xiàn)精神行為異常、記憶力下降等臨床表現(xiàn)。6例腦脊液檢查異常，白細胞或蛋白輕度升高。6例患者血清和腦脊液GABABR抗體均為陽性，1例患者僅血清GABABR抗體陽性。頭部MRI多表現(xiàn)為海馬、顳葉、丘腦異常信號，腦電圖常提示部分性發(fā)作。1例患者合并肺癌。免疫治療后多數(shù)患者預后好。結(jié)論當臨床懷疑邊緣葉腦炎時，需完善血和腦脊液相關(guān)免疫抗體檢測、腦脊液常規(guī)檢查、頭部MRI、腦電圖以明確診斷。以加強對抗GABABR腦炎的關(guān)注，盡早診斷及治療有利于改善患者的預后。

邊緣葉腦炎；抗GABABR腦炎；免疫治療

抗γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)腦炎是一種自身抗體介導的邊緣葉腦炎。文獻〔1〕報道，抗GABABR腦炎發(fā)病年齡為24～75歲，中位數(shù)62歲，提示抗GABABR腦炎常發(fā)生于老年人。

1　病例資料

2014年12月至2015年12月在吉林大學白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治住院的7例60歲以上抗GABABR腦炎患者。男3例，女4例；年齡60～72歲(中位數(shù)65歲)。患者發(fā)病月份以12月(3例)居多。3例有前驅(qū)癥狀，其中上呼吸道感染2例，發(fā)熱1例，腹瀉1例。急性或亞急性起病，以抽搐起病4例，以記憶力下降、左手麻木及發(fā)作性右上肢抖動為首發(fā)癥狀的各1例。病程中出現(xiàn)抽搐6例，精神行為異常4例，記憶力下降3例。其中2男3女有20～40年吸煙史，20～40支/d。6例腦脊液檢查異常：CSF壓力110～310 mmH2O，1例腰穿壓力升高，無色透明；白細胞數(shù)范圍(6～96)×106/L，中位數(shù)38×106/L；5例細胞數(shù)增高，細胞分類均以淋巴細胞為主；蛋白含量0.33～0.96 g/L，中位數(shù)0.56 g/L，4例蛋白含量增高。6例患者血清和腦脊液GABABR IgG抗體均為陽性，1例患者僅血清GABABR IgG抗體陽性。1例腦脊液及血清抗Hu抗體陽性，1例腦脊液及血清抗CV2抗體陽性，1例血清抗Yo抗體陽性。1例患者PET-CT 掃描提示周圍型肺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌。6例患者的頭MRI異常，5例出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號，也可出現(xiàn)海馬、丘腦的異常信號。5例腦電圖提示部分性發(fā)作；1例輕度異常EEG，輕度異常BEAM(α泛化)。應用IVIG和(或)糖皮質(zhì)激素治療后，6例患者好轉(zhuǎn)，1例放棄治療死亡。

2　討　論

γ氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。GABA由 GABAB1和 GABAB2兩個亞單位組成，B1是主要的功能亞單位，發(fā)揮突觸前及突觸后的抑制作用〔2〕。GABABR廣泛分布于腦內(nèi)，以海馬、丘腦、小腦最多見〔3〕。GABABR抗體是一種抗神經(jīng)元表面抗體，它與GABABR結(jié)合，使GABABR介導的突觸功能受損，引起癲癇、認知功能障礙及精神異常等〔1〕。

據(jù)報道，抗GABABR腦炎的女性患者約占50%〔1〕。在2013年的2個系列報道中，37例抗GABABR抗體陽性的患者主要出現(xiàn)邊緣結(jié)構(gòu)受累的臨床及影像學表現(xiàn)，以嚴重的抽搐或癲癇持續(xù)狀態(tài)為特點〔4,5〕。少數(shù)患者出現(xiàn)與邊緣葉腦炎不同的癥狀，包括小腦性共濟失調(diào)〔6〕、腦干腦炎〔7〕。

Lancaster等〔1〕報道的15例抗GABABR腦炎患者中，10例(約67%)患者頭部MRI可出現(xiàn)顳葉內(nèi)側(cè)的異常信號，10例行腦脊液檢查的患者中有9例異常，以淋巴細胞增多為主要表現(xiàn)；12例患者行腦電圖檢查，9例表現(xiàn)為顳葉癲癇樣波或顳葉慢波，2例廣泛慢波，1例正常，癲癇類型包括復雜部分性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)和亞臨床癲癇。本組病例中，5例頭MRI出現(xiàn)顳葉內(nèi)側(cè)的異常信號，6例腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)異常，可出現(xiàn)白細胞數(shù)或蛋白輕度升高，細胞分類以淋巴細胞增多為主，腦電圖常提示部分性發(fā)作。以上比例不同于國外報道比例，可能與患者的樣本量小有關(guān)，但也不能排除和種族、地區(qū)等因素的相關(guān)性。本組病例中，絕大多數(shù)患者血清和腦脊液GABABR抗體均為陽性，少數(shù)僅血清抗體陽性，提示血清和腦脊液需要同時送檢，避免漏診。

抗GABABR腦炎對免疫治療反應良好，未接受免疫治療的患者預后差，病死率高，長期預后與是否合并腫瘤密切相關(guān)〔8〕。約50%的患者合并腫瘤，多為小細胞肺癌〔1〕。有的患者即使給予免疫抑制劑后病情仍無明顯改善，常與腫瘤進展或出現(xiàn)抗細胞內(nèi)抗體(如抗GAD、抗amphyphysin)有關(guān)。細胞內(nèi)抗體的出現(xiàn)提示了細胞毒性T細胞的作用機制參與到疾病的發(fā)展過程中〔9〕。最新的文獻報道，除了漿細胞產(chǎn)生的GABABR抗體的作用外，CD8(+) T細胞也有致病作用〔10〕。本組病例中，1例患者發(fā)現(xiàn)肺癌，3例患者的抗細胞內(nèi)抗體陽性。抗GABABR腦炎患者應行肺部CT檢查，如經(jīng)濟條件允許，建議完善PET-CT，將有助于發(fā)現(xiàn)肺CT檢查陰性者的腫瘤病灶。本組患者經(jīng)免疫治療后多數(shù)患者預后好，對于未發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者要進行排查和長期隨訪。

對于臨床上急性或亞急性起病，出現(xiàn)癲癇發(fā)作、精神行為異常、認知障礙等臨床表現(xiàn)的患者，需要考慮邊緣葉腦炎的可能。尤其對頑固性癲癇或?qū)拱d癇藥物治療效果差的患者，需注意GABABR腦炎的可能。當臨床懷疑邊緣葉腦炎時，需完善血和腦脊液相關(guān)免疫抗體檢測、腦脊液常規(guī)檢查、頭部MRI、腦電圖以明確診斷，盡早診斷及治療有利于改善患者的預后。若已診斷為邊緣葉腦炎，當排除感染性病因后還要對腫瘤進行排查和長期隨訪。對于合并腫瘤的邊緣葉腦炎患者應及時進行腫瘤切除和聯(lián)合免疫治療。

1Lancaster E,Lai M,Peng X,etal.Antibodies to the GABAB receptor in limbic encephalitis with seizures:case series and characterization of the antigen〔J〕.Lancet Neurol,2010;9:67-9.

2Enna SJ,Bowery NG.GABA(B) receptor alterations as indicators of physiological and pharmacological function 〔J〕.Biochem Pharmacol，2004;68:1541-8.

3Ulrich D,Bettler B.GABA ( B) receptors:synaptic functions and mechanisms of diversity〔J〕.Curr Opin Neurobiol,2007;17:298-303.

4Hoftberger R,Titulaer MJ,Sabater L,etal.Encephalitis and GABAB receptor antibodies:novel findings in a new case series of 20 patients〔J〕.Neurology,2013;81:1500-6.

5Jeffery OJ,Lennon VA,Pittock SJ,etal.GABAB receptor autoantibody frequency in service serologic evaluation〔J〕.Neurology,2013;81:882-7.

6Jarius S,Steinmeyer F,Knobel A,etal.GABAB receptor antibodies in paraneoplastic cerebellar ataxia〔J〕.J Neuroimmunol,2013;256:94-6.

7Mundiyanapurath S,Jarius S,Pbst C,etal.GABA-B-receptor antibodies in paraneoplastic brainstem encephalitis 〔J〕.J Neuroimmunol,2013;259:88-91.

8Kim TJ,Lee ST,Shin JW,etal.Clinical manifestations and outcomes of the treatment of patients with GABAB encephalitis〔J〕.J Neuroimmunol,2014;270:45-50.

9H?ftberger R,Titulaer M,Sabater L,etal.Encephalitis and GABAB receptor antibodies〔J〕.Neurology,2013;81:1500-6.

10Golombeck KS,B?nte K,M?nig C,etal.Evidence of a pathogenic role for CD8(+) T cells in anti-GABAB receptor limbic encephalitis〔J〕.Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm,2016;293(3):e232.

〔2016-07-11修回〕

(編輯曲莉)

吉林省科技發(fā)展計劃項目(20160520160JH)；吉林省衛(wèi)生廳項目(2012Z005)；吉林大學白求恩計劃項目(2015335)；吉林大學第一醫(yī)院青年發(fā)展基金(JDYY52015016)

王旭(1984-)，女，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)免疫、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病研究。

鞠維娜(1986-)，女，主治醫(yī)師，主要從事老年癡呆研究。

R74

A

1005-9202(2016)17-4289-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.077

1吉林大學第一醫(yī)院神經(jīng)腫瘤外科