MicroRNAs在高血壓疾病中的研究進展

王輝波　楊　俊

(三峽大學第一臨床醫學院心血管病研究所 三峽大學第一臨床醫學院心內科，湖北　宜昌　443003)

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MicroRNAs在高血壓疾病中的研究進展

王輝波楊俊

(三峽大學第一臨床醫學院心血管病研究所 三峽大學第一臨床醫學院心內科，湖北宜昌443003)

MicroRNAs；高血壓；腎素-血管緊張素-醛固酮

高血壓是全球最常見的慢性病之一，預計從2000 年到 2025年間，高血壓全球發病率將增加10%，增加約5.6億患者〔1〕。在我國，估計目前高血壓患病人數已經超過2億，且知曉率、治療率和控制率較低〔2〕。如果不能早期發現和采取合適的治療方法，持續高壓會導致嚴重的心、腦、腎及其他器官損傷或疾病，如心肌梗死(MI)、心衰(HF)、腎功能衰竭和中風，從而嚴重影響人們的健康和生存質量〔3〕。

眾所周知，高血壓是一種復雜的多因素疾病，一系列的機制參與其發病，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)與交感神經系統的過度激活、血管內皮功能障礙、氧化應激等，其中RAAS的過度激活起著最為關鍵的作用〔4〕。MicroRNAs (miRNAs)是一類高度保守的單鏈小分子(21 ～ 25個堿基)非蛋白編碼RNA，與特異性靶基因mRNA 3'-UTR 區結合，通過轉錄后水平調控細胞功能。研究表明，miRNAs表達異常與一系列疾病關系密切，其中包括高血壓〔1〕。最近研究顯示，高血壓患者較正常對照組相比，有大約27種miRNAs表達異?！?〕。本文綜述了miRNAs通過調節RAAS的多個部位參與高血壓發病的機制。

1　microRNA的生物合成及功能

自從1993由Lee等〔3〕第一次發現到如今，miRNA是最熱門的研究領域之一。miRNA為進化上高度保守的單鏈非編碼小RNA，由真核生物細胞產生〔4〕。miRNA來自于miRNA基因和編碼蛋白的基因的內含子，最初在RNA聚合酶Ⅱ催化下轉錄成長的初級轉錄物(pri-miRNA)，隨后，他們中主要部分通過核復合體Drosha RNaseⅢ因子拼接形成pre-miRNA〔5〕，并由Exportin-5運出細胞核到胞質。胞質中的pre-miRNA 被Dicer RNA核糖核酸酶Ⅲ酶加工并形成雙鏈RNA(miRNA-miRNA*復合物)，其中只有一條鏈優先保留形成成熟的miRNA，而另一條從miRNA-miRNA *復合物中降解〔5〕。

成熟的單鏈miRNA附著于mRNA分子上RNA誘導的沉默復合體(RISC)的3′非翻譯區(UTR)，通過降解mRNA或抑制蛋白質翻譯導致mRNA沉默〔6〕。在過去的二十多年，人們對miRNA調節細胞基本功能(包括細胞增殖，分化，凋亡，遷移等)的作用機制進行了廣泛的研究〔4〕。

2　RAAS與高血壓

RAAS參與調節多種生理功能，如血流動力學、電解質平衡和循環容量等，而RAAS過度激活是高血壓最重要的發病機制〔1〕。RAAS級聯開始時腎球旁細胞(JGE細胞)分泌腎素進入血液循環，血漿腎素裂解血管緊張素原(AGT)形成血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)。隨后，AngⅠ被血管緊張素轉換酶(ACE)催化形成八肽的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)〔7〕。

AngⅡ發揮著重要的升高血壓作用，可獨立影響腎對鈉重吸收，直接作用于小動脈影響血管收縮，作用于腦刺激鹽欲和口渴行為，作用于交感神經增加交感神經張力。同時，AngⅡ也可以作用于腎上腺皮質促進醛固酮分泌，醛固酮可作用于集合管，促進對鈉和氯的重吸收，從而增加循環容量、升高血壓〔8〕。

3　miRNA與高血壓

3.1miR-181a交感神經系統的過度激活是高血壓的另一個重要的發病機制，交感神經的激活除了通過收縮外周阻力血管、增加心率等途徑升高血壓外，腎交感神經還可刺激腎素的釋放，腎素的釋放是產生AngⅡ和升高血壓的關鍵限速步驟〔7〕。遺傳性高血壓小鼠(BPH/2J)表現為交感神經系統過度活化，Jackson等〔9〕發現BPH /2J小鼠中miR-181a和腎素之間呈負相關。Marques等〔10〕發現高血壓患者miR-181a表達降低，同時伴有腎素mRNA表達增加。因此推斷，miR-181a與血壓水平呈負相關，其機制可能是miR-181a抑制交感神經的活化和腎素的產生。

3.2miR-145AngⅡ是RASS的中心。ACE的表達升高與高血壓的發生密切相關，而ACE的表達因剪切應力而下調。Kohlstedt等〔11〕發現，剪切應力降低ACE的表達由miR-145(位于染色體5q33)介導。Hu等〔12〕研究表明miR-145b表達增高誘導ACE蛋白水平下調并不是通過降低mRNA水平。因此，miR-145通過轉錄后水平對ACE進行負向調節，從而降低血壓。

3.3miR-155Ang Ⅱ有兩種類型的受體：AngⅡ受體1(AGT1R)和AngⅡ受體2(AGT2R)，其中AGT1R參與調控心血管系統的多種生理病理機制，包括促進兒茶酚胺釋放、導致血管收縮、升高血壓等。相反，AGT2R發揮抑制RASS的心血管保護作用并降低血壓〔13〕。編碼AGT1R的基因位于染色體3q，包含五個外顯子〔14〕。最新研究表明，miR-155(位于21號染色體)通過結合到編碼AGT1R mRMA的3′非翻譯區，從而沉默AGT1R mRNA的表達〔15〕。而miR-155降低AGT1R mRNA的表達可被轉錄生長因子-β1和抗-miR-155抑制，從而導致AGT1R mRNA和蛋白表達水平升高〔16〕。以上表明miR-155抑制AGT1R蛋白表達水平，從而發揮降低血壓的作用。

3.4miR-124和miR-135a醛固酮與醛固酮受體(MR)特異性結合，促進腎臟對Na+和水的重吸收而增加循環容量，發揮升高血壓的作用。MR由醛固酮受體基因(NR3C2)編碼〔17〕，NR3C2缺乏小鼠因為嚴重低Na+和缺水而在出生不久死亡〔18〕。Solber等〔19〕發現，miR-124和 miR-135a可以抑制NR3C2基因的表達，導致MR蛋白水平降低，而其mRNA水平并未受到明顯改變，miR-124和 miR-135a通過轉錄后水平抑制MR的數量，從而發揮降低血壓的作用。

3.5miR-421和miR-143自從在2000年第一次被Donoghue等〔20〕發現，血管緊張素轉換酶2(ACE2)一直被認為是一種RAAS的負性調節酶，直接將Ang Ⅱ分解成Ang(1-7)，而Ang(1-7)的功能與ACE/Ang Ⅱ/AGT1R通路相反，從而發揮心血管保護作用〔21，22〕。Lambert等〔23〕發現，miR-421(位于染色體 X q13.2)可以減少ACE2蛋白水平，而其mRNA水平未發生明顯改變，同時對ACE2的同源物ACE的mRNA和蛋白水平均沒有影響。因此證實，miR-421通過轉錄后水平下調ACE2的產生，從而減少Ang Ⅱ的分解而發揮著升高血壓的作用〔23，24〕。相似地，Gu等〔25〕通過miR-143抑制大鼠的ACE2和Ang(1-7)水平，從而升高血壓。

3.6miR-483-3pKemp等〔26〕發現miR-483-3p(位于11號染色體)是一種神奇的RAAS相關 miRNA，它可以抑制4種不同的RAAS相關基因(AGT，ACE，ACE2，AGTR2)的表達，而這些作用可被抗-mir-483-3抑制〔27，28〕。miR-483-3p通過抑制AGT和ACE降低Ang Ⅱ的生成，從而發揮著降低血壓的作用。與此同時，miR-483-3p還可以抑制ACE2與AGTR2的產生，ACE2、AGTR2分別與其同源物ACE，AGTR1相反，發揮著降低Ang Ⅱ水平或抑制Ang Ⅱ的作用，所以miR-483-3p可以通過抑制ACE2、AGTR2的表達升高血壓，這與前面的降壓作用完全相反。而miR-483-3p對血壓的綜合影響還有待進一步研究。

4　總結與展望

RAAS的過度激活作為高血壓的重要發病機制具有里程碑的意義，它為高血壓的預防和治療提供了重要的理論基礎。而microRNA通過轉錄后水平調節RAAS系統的多個組成成分，從而在高血壓的發病機制中發揮著重要，其中一些miRNAs通過抑制RAAS發揮著降壓作用，另外一些則相反。隨著人們的進一步研究，miRNAs可能成為高血壓診斷、治療上的新靶點。

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〔2015-12-19修回〕

(編輯李相軍)

國家自然科學基金(81170133,81200088,81470387)；三峽大學研究生科研創新基金(2015CX098)

楊俊(1962-)，男，教授，博士生導師，主要從事心血管疾病的臨床及基礎研究。

王輝波(1990-)，男，在讀碩士，主要從事心血管疾病的研究。

R544.1

A

1005-9202(2016)16-4108-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.111