miR-155調控T細胞分化與功能的研究進展①

陳倩云　范　恒

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院 中西醫結合科,武漢430022)

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miR-155調控T細胞分化與功能的研究進展①

陳倩云范恒

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院 中西醫結合科,武漢430022)

miRNA是在真核生物中發現的一類內源性具有免疫調控功能的非編碼小分子RNA，長約19～24個核苷酸，由具有發夾結構的約70～90個堿基大小的單鏈RNA前體經Dicer酶加工而成，在轉錄后水平調控基因表達。miRNA主要通過與特定的靶信使RNA(mRNA)的3′非編碼區直接結合，降解靶RNA或抑制其翻譯，進而影響目的基因的表達[1-3]。

miR-155位于人類21號染色體非編碼轉錄本Bic的第三個外顯子，最初被命名為BIC，即B細胞整合簇。它是miRNA家族的重要成員，是免疫反應中的關鍵分子。其在調控免疫系統，維持免疫平衡，尤其是調控T細胞中發揮著重要作用。Rodriguez等[4]發現，miR-155對維持T、B淋巴細胞和樹突狀細胞(Dendritic cell,DC)的功能不可或缺，在miR-155基因敲除小鼠中，T、B細胞和樹突狀細胞的功能都被破壞，說明miR-155在維持免疫穩態和免疫系統功能方面發揮著關鍵作用。Thai等[5]也證實，miR-155能調控免疫系統，尤其是調控輔助性T細胞的分化，影響T細胞功能和T細胞活化后細胞因子的產生。CD8+T細胞內在表達miR-155，可促進其自身增殖，并抑制效應性CD8+T細胞的凋亡；相反，miR-155缺失，則CD8+T細胞的增殖明顯受限[6]。此外，miR-155還可下調T細胞活化的負性調節因子細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)，從而促進輔助性T細胞的增殖活化[7]。總之，miR-155在活化的T細胞中表達明顯升高，是參與獲得性免疫反應的重要介質。近年來，越來越多的研究發現miR-155與T細胞的分化及功能密切相關。本文就miR-155調控T細胞的研究進展作一綜述，旨在探討miR-155對T細胞分化與功能的影響及其在維持免疫平衡和T細胞介導的相關性疾病中的作用和意義。

1T細胞概述

T淋巴細胞(簡稱T細胞)，是淋巴細胞的主要組分，在免疫系統中主要執行特異性細胞免疫，其在清除病原菌，腫瘤細胞和維持免疫穩態方面有重要作用。按CD4、CD8表型分類，T細胞可分為CD4+T細胞和CD8+T細胞。其中根據分泌的細胞因子，表達的轉錄因子不同，CD4+T細胞又可分為5個主要亞群，即輔助性T細胞1(helper T cell 1，Th1)、Th2、Th17、調節性T細胞(regulatory T cell，Treg)和濾泡輔助性T細胞(follicular helper T cell，Tfh)。Th1主要分泌γ-干擾素(Interferon-γ，IFN-γ)，介導細胞免疫，抗胞內感染；Th2主要分泌白介素-4(Interleukin-4，IL-4)，介導體液免疫，抗蠕蟲感染和I型超敏反應；Th17主要通過分泌白介素-17(Interleukin-17，IL-17)，介導早期炎癥反應，可促進胞外菌和真菌的清除；Treg則分泌轉化生長因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)，發揮免疫抑制作用，抑制其他T細胞的活化和功能；Tfh主要存在于淋巴濾泡中，起輔助B細胞活化與功能的作用。CD8+T細胞可直接作用于靶細胞，介導靶細胞裂解、凋亡。

2miR-155對CD4+T細胞分化的調節

2.1Th1上調miR-155可促使活化后的T細胞向Th1分化。Banerjee等[8]發現，在活化的CD4+T細胞中過表達miR-155可出現Th1優勢分化；相反，缺乏miR-155的CD4+T細胞通過抑制IFN-γRα(IFN-γ受體α鏈)的表達，阻斷IFN-γ信號偏向Th2分化。O′Connell等[9]發現，未活化的T細胞接觸抗原后，miR-155的表達顯著升高，miR-155可抑制IL-4啟動子的反式作用因子細胞肌腱膜纖維肉瘤癌基因(c-Maf)，從而調節T細胞向Th1細胞分化。miR-155還可直接作用于含SH2結構域的肌醇5磷酸酶1(Ship1)mRNA的3′UTR,抑制Ship1蛋白的表達，從而削弱Ship1對T-bet的抑制作用，促使活化的T細胞向Th1分化[10]。此外，miR-155也能作用于酪氨酸激酶-信號傳導子和轉錄激活子(JAK-STAT)信號通路的負反饋抑制劑，即細胞因子信號抑制因子1(Suppressor of cytokine signaling 1,SOCS-1)，上調JAK-STAT信號通路的活性，通過IFN-γ-STAT1途徑促進T細胞向Th1分化，并促使樹突狀細胞產生IL-12，其對Th1的分化起重要作用[11]。由此推測，miR-155對Th1分化的影響可能是通過多個作用靶點和調控機制共同完成。

2.2Th2與Th1正相反，研究表明，miR-155下調或缺乏可促使CD4+T細胞向Th2分化。Rodriguez等[4]發現miR- 155缺陷小鼠的CD4+T細胞表現為向Th2細胞分化的趨勢，其機制是敲除miR-155可增強IL-4轉錄因子c-Maf的表達,促進IL-4細胞因子的產生，從而促使T細胞向Th2分化。又有研究認為，敲除miR-155小鼠的初始T細胞識別抗原后無法正常分泌IL-2和IFN-γ，而Th2型細胞因子如IL-4增多，這對出現Th2優勢分化的原因作了重要補充。Turner等[12]通過微陣列數據分析顯示，miR-155缺失小鼠的Th2細胞中c-Maf和Itk的表達均增加，而c-Maf和Itk又對Th2細胞分化有正向促進作用，且在體內，Itk還是Th2細胞因子產生的必需條件，從而更加完善了miR-155缺失小鼠出現Th2偏向分化的原因和機制。

2.3Th17TGF-β、IL-6、IL-23等細胞因子協同作用，可誘導活化的T細胞向Th17細胞分化。維甲酸相關孤兒受體-γt(RORγt)是Th17細胞的特異性轉錄因子,Th17主要分泌IL-17、IL-21、IL-22等細胞因子，介導自身免疫性疾病、感染性疾病的發生發展。研究發現，DC與Th17的分化密切相關，DC是Th17細胞分化所需細胞因子IL-6、IL-23的重要來源。miR-155缺失時，T細胞不能正常分化為Th17細胞，原因可能是miR-155缺失的DC在接受抗原刺激后，IL-6、IL-23等細胞因子表達受到抑制所致[4,13]。而O′Connell等[9]發現，miR-155可通過抑制能下調TGF-β、IL-6、IL-23的蛋白，間接促進TGF-β、IL-6、IL-23的表達，從而促進Th17分化。活化的T細胞中，miR-155表達水平上調，有利于Th17細胞的分化。miR-155缺失，Th17細胞數量明顯減少，IL-17的生成也大大減少。Bluml等[14]發現，miR-155-/-小鼠的T細胞向Th17細胞分化明顯受損，且Th17分泌的細胞因子IL-17、IL-22的水平顯著降低。上述研究均表明Th17細胞的分化必須有miR-155的參與。更深入的機制研究發現，miR-155可通過抑制SOCS1，使信號轉導與轉錄激活因子3(Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)持續磷酸化，此時，Th17細胞特異性轉錄因子RORγt表達增加，從而使Th17細胞分化加強[15]。Escobar等[16]則有不同觀點，他們通過體內外研究發現，DNA結合蛋白Jarid2能募集組蛋白H3上賴氨酸27(H3K27)甲基化酶復合體多梳蛋白抑制復合體2(PRC2)，增加H3K27的甲基化，抑制Th17細胞表達IL-22，而miR-155則能抑制Jarid2，解除其對Th17細胞的抑制作用，促進Th17細胞的分化。miR-155表達缺陷的Th17和Treg細胞中Jarid2表達均增加，而Th17細胞因子的表達缺失。故認為Jarid2很可能是miR-155調控Th17細胞分化的關鍵環節[17]。但這種推測有待于進一步證實。

2.4TregTreg具有獨特的免疫抑制特性，主要負調控免疫應答，維持免疫耐受。其免疫抑制性表現為其被TCR介導的信號刺激活化后，能抑制CD4+和CD8+T細胞的活化和增殖，在多種免疫性疾病中起重要調節作用。Treg特異性轉錄因子-叉頭樣轉錄因子(Forkhead box P3，Foxp3)，可以誘導miR-155表達上調，反之，miR-155也可促進Foxp3的表達，兩者相互促進，相互影響。miR-155/Foxp3共同調節Treg細胞的穩態[18-20]。為研究miRNA在Treg中的作用，Liston[21]和Zhou[22]等分別建立了Dicer酶缺失、Foxp3基因敲除的小鼠模型，研究發現Treg介導的免疫耐受依賴于miRNA的調控作用。在疾病小鼠體內，Dicer酶缺乏的Treg完全喪失抑制能力。而miR-155缺失的Treg雖表現出自穩和增殖受損，然其抑制其他T細胞增殖的功能卻相對完整，故認為miR-155能調控Treg增殖，但對Treg的免疫抑制功能似乎沒有直接作用。Lu等[23]則進一步從機制上驗證了上述觀點，他們發現miR-155在Treg中的表達水平高于其他T細胞亞群，并且主要受Foxp3的調控。同時，miR-155基因敲除小鼠體內的Treg增殖能力降低，但功能未受影響，這可能是miR-155通過抑制SOCS1，調節IL-2受體信號通路，促進STAT5磷酸化，進而促進了Treg的增殖。故miR-155的缺失不會導致Treg免疫抑制功能的喪失，而僅表現為Treg數量上的減少。Kohlhaas等[24]也證實，在miR-155缺失的小鼠體內，雖然Treg數量上明顯減少，但Foxp3的表達及其功能并未受到影響，miR-155缺失的Treg對T細胞的抑制能力與正常的Treg無明顯差異。此外，Yao等[25]通過分別轉染pre-miR-155和抗miR-155至純化的CD4+T細胞中進行miR-155的過表達與抑制，研究發現Treg的數量在轉染pre-miR-155的CD4+T細胞中更多，且Foxp3的表達也相應增多，揭示miR-155可促進Treg的分化及Foxp3的表達。其機制是miR-155直接負向調節SOCS1，作用于JAK/STAT信號通路，而不是SMAD信號通路，從而促進Treg的增殖，但并不釋放Treg細胞因子IL-10和TGF-β1，這可能也是miR-155對Treg細胞的生理功能沒有直接影響的重要原因。

2.5TfhTfh細胞主要輔助B細胞產生抗體，在體液免疫和抵抗病原體的保護性免疫應答中扮演著關鍵角色。同時它還與多種疾病的發生有關，如自身免疫性疾病，免疫缺陷，感染性疾病、腫瘤等[26]。Hu等[27]最新研究發現，在慢性炎癥中，miR-155能促進Tfh細胞的分化和聚集，且Fosl2是miR-155作用于Tfh的重要靶點。但目前關于miR-155對Tfh細胞調節作用的研究甚少，其調控機制仍不十分清楚。

3miR-155對CD8+T細胞分化的調節

CD8+T細胞通過直接殺傷作用，負責對靶細胞的清除，包括被病毒感染的細胞和表達有腫瘤特異性新抗原的細胞。研究發現，miR-155在初始和中心記憶性T細胞(Centrol memory T cell，TCM)中低表達，在效應記憶性T細胞(Effctor memory T cell，TEM)中表達上調，而在效應性CD8+T細胞中表達最高，這種級聯增高的動態表達有利于效應T細胞的快速增殖和記憶細胞的分化[28-30]。miR-155對效應性CD8+T細胞的抗病毒、抗腫瘤作用不可或缺。miR-155過表達能增強效應性CD8+T細胞抗腫瘤應答；相反，miR-155缺失則可致其靶基因SOCS-1聚集，從而限制了CD8+T細胞控制腫瘤生長和抗病毒的作用[6,31]。故他們認為作為CD8+T細胞的重要調節因子，miR-155可用來增強傳染性疾病和癌癥的免疫調節治療。此外，Gracias等[29]研究還表明，miR-155缺失一方面通過增強1型干擾素(IFN-α/β)信號的抗增殖效應，使CD8+T細胞增殖受到抑制，另一方面則直接削弱CD8+T細胞的增殖能力；而過表達miR-155可明顯增強CD8+T細胞抗病原體和腫瘤免疫。由此，miR-155對CD8+T細胞的增殖分化和功能調節具有重要意義。

4miR-155對T細胞功能的調節

miR-155在T細胞介導的多種自身免疫性疾病和炎癥性疾病中異常表達，并與這些疾病的發生發展密切相關。研究發現，在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)動物模型中，miR-155可增強包括Th17、Th1在內的炎性T細胞的分化，從而介導自身免疫性炎癥反應，且miR-155的表達與EAE的發生密切相關，敲除miR-155的小鼠不能發展為EAE[9]。Zhang等[32]近期研究發現，miR-155的表達與多發性硬化(MS)和小鼠EAE疾病的嚴重程度密切相關，miR-155能促進炎癥的發展。敲除miR-155，Th1、Th17細胞明顯減少，反之，超表達miR-155,則Th1、Th17細胞數量增加，EAE程度加重。故miR-155可通過影響炎性T細胞而作用于EAE和MS，可能會成為其治療手段的一個新靶點。在類風濕性關節炎(RA)病人外周血單核細胞和滑膜組織中，miR-155等多種miRNA水平顯著升高[33]。Stanczyk等[34]進一步發現， miR-155通過抑制RA患者滑膜成纖維細胞和滑膜組織中基質金屬蛋白酶-3(Matrix metallo-proteinases-3,MMP-3)和MMP-1的表達，參與滑膜成纖維細胞在RA中的破壞作用，且RA患者滑液單核細胞中miR-155的水平比外周血單核細胞中的水平更高。Oertli等[35]發現，由于miR-155缺陷導致病原特異性Th1和Th17細胞分化受損，故miR-155-/-小鼠無法控制幽門螺桿菌(Hp)引起的感染。由此，miR-155對T細胞介導的控制Hp感染至關重要。Escobar等[36]實驗顯示，STAT3能活化miR-155，形成STAT3/miR-155軸，促進Th17介導的實驗性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)。Krebs等[37]發現，miR-155可促使實驗性新月體性腎小球腎炎Th17細胞的免疫應答和組織損傷，提示miR- 155可能是Th17介導的疾病的一個潛在治療靶點。Th17介導炎癥性腸病(IBD)的研究已達到廣泛共識，miR-155通過直接促進Th17細胞的分化和間接影響來源于DC的前Th17細胞因子，從而可能與IBD的發生發展相關[9,38]。相比于野生小鼠，miR-155-/-小鼠可免于葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的實驗性結腸炎[39]，這一發現為miR-155可能成為治療IBD的新靶點提供了依據。

近年來，miR-155在腫瘤中的研究一直備受矚目。miR-155具有類似癌基因的特性，是一類與腫瘤密切相關的miRNA，其在淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、胰腺癌等實體腫瘤中均呈現高表達。Huffaker等[40]發現，miR-155通過調節IFN-γ水平在T細胞介導的抗腫瘤免疫中發揮重要作用。miR-155基因敲除小鼠，實體腫瘤的生長得以促進，上述結果顯示miR-155對T細胞介導的抗腫瘤免疫是必需的。但miR-155能否影響腫瘤的形成及其機制還有待進一步研究。Ji等[41]發現，在腫瘤特定的T細胞中過表達miR-155能增強過繼免疫療法的效果，這也是一種以細胞內在的方式來增強CD8+T細胞的抗腫瘤效應。也有研究發現，miR- 155缺乏之所以促進實體腫瘤的生長，其機制可能是在腫瘤微環境中增加了髓源性抑制細胞(MDSCs)的募集，而募集的MDSCs能促進腫瘤的生長。故上調miR-155在MDSCs中的表達可作為阻止腫瘤生長的治療手段[42]。然而，Chen等[43]則發現MDSCs促進腫瘤生長的功能又需要miR-155的參與。且miR-155介導MDSCs發揮其抑制功能至少通過2個機制：1、抑制SOCS1，2、降低CD4-Foxp3+的Treg的生成，這表明，miR-155可間接地促進腫瘤的生長。由此，miR-155一方面發揮抗腫瘤效應，另一方面又能參與MDSCs促進腫瘤的生長。究其原因，有人認為細胞學效應的平衡可能是miR-155促進或抑制腫瘤生長的主要根源。

5展望

近年來，隨著研究的深入，miR-155對T細胞的調控作用及機制不斷被闡明。miR-155對T細胞各亞群的調控作用不盡相同，其在調節T細胞的分化和功能中發揮著不可替代的作用。目前研究表明，miR-155可通過多個作用靶點，在特定時機發揮調控T細胞亞群的作用，具有復雜性、網絡性。然而，miR-155對不同T細胞亞群的調控表現出的明顯差異，其機制仍尚未完全闡明。如miR-155調控同一種T細胞亞群，在不同的疾病中可表現出不同的分化趨勢，或在同一疾病中表現為截然相反的趨勢；又如，miR-155對腫瘤的調控機制仍不十分清楚。miR-155的缺失或異常表達，直接影響T細胞的正常分化和功能，破壞免疫系統的平衡，導致各種免疫相關性疾病的發生。如何利用miR-155對不同類型T細胞的調節來治療相關性疾病是我們的研究目的。不斷闡明miR-155在T細胞分化過程中的生物學功能，將為免疫應答的機制研究提供新思路，新方法，將對自身免疫性疾病、炎癥、免疫缺陷、腫瘤等具有重要的臨床應用價值。

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[收稿2015-10-22修回2015-12-14]

(編輯許四平)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.07.031

作者簡介：陳倩云(1989年-)，女，在讀博士，主要從事潰瘍性結腸炎免疫機制研究，E-mail:511958685@qq.com。 通訊作者及指導教師：范恒(1968年-)，男，博士，教授，博士生導師，主要從事中西醫結合消化研究，E-mail:fanheng009@aliyun.com。

中圖分類號R372.11R392.121G353.11

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)07-1065-05

①本文為國家自然科學基金資助項目(No.81573784)。