益氣活血法治療肺纖維化的理論探討及實驗研究*

楊 昆，王 飛，董 滟，曹 梔，楊 晗

(1．成都中醫藥大學，成都 610075;2．四川省中醫院，成都 610075)

益氣活血法治療肺纖維化的理論探討及實驗研究*

楊 昆1，王 飛1，董 滟2△，曹 梔1，楊 晗1

(1．成都中醫藥大學，成都 610075;2．四川省中醫院，成都 610075)

肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是多種病因引起的一種慢性炎癥間質性肺疾病，其發病率及死亡率呈上升趨勢，已成為危害人類健康的重大疾病之一。目前治療肺纖維化有效藥物主要有糖皮質激素、免疫抑制劑及細胞毒藥物，但療效并不確切，且副作用較多，中醫藥對此病有良好的治療效果，近年來關于益氣活血法治療肺纖維化的臨床和基礎研究有大量的實驗報道。但對其發病病機及治療的作用機制尚不明確，故綜合近年來關于益氣活血法治療肺纖維化的理論探討與實驗機制研究綜述如下。

肺纖維化;肺痿;肺痹;益氣活血

肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是多種病因引起的一種慢性炎癥性間質性肺疾病，其主要病理改變為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結構紊亂和肺纖維化，最終肺實質逐漸被纖維瘢痕組織代替而喪失呼吸功能，臨床多采用抗炎和免疫抑制類藥物進行治療，但在治療過程中發現其臨床有效率僅20%～30%，且伴有嚴重的不良反應［1］。近年來，中醫藥防治肺纖維化的研究取得了一定成就。研究發現［2-3］，益氣活血法能夠改善肺纖維化患者的臨床癥狀和體征，并能延長生存時間，但具體作用機制不明。本文就中醫藥對其發病機制的認識及治療機制作簡要探討。中醫學對本病未提出特定病名，但根據其致病因素、臨床表現及疾病的不同發展階段，屬于“肺痿”、“咳嗽”、“肺脹”、“肺痹”等范疇，其中多數學者［4-5］認為“肺痿”、“肺痹”病名與肺纖維化更為接近。

1 理論探討

1.1 “肺痿”發病機制的理論探討

肺痿病名首見于《金匱要略》:“寸口脈數，其人咳，口中反有濁唾涎沫者何?師曰:為肺痿之病”，“息張口短氣者，肺痿吐沫”。《素問·六節藏象論》云:“肺者，氣之本，魄之處也，其華在毛，其充在皮”，指出氣為肺之根本。《諸病源候論》認為:“肺主氣，為五臟上蓋。氣主皮毛，故易傷于風邪。風邪傷于腑臟，而氣血虛弱，又因勞役，大汗之后，或經大下，而亡津液，津液竭絕，肺氣壅塞，不能宣通諸臟之氣，因成肺痿也。”喻嘉言《醫門法律·卷六·肺癰肺痿門》曰:“肺痿者，肺氣委而不振”，指出該病的病機為以氣虛為本。《醫林改錯》曰:“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留為瘀。”氣虛無力運行血液，導致血液瘀滯而成瘀血。

1.2 “肺痹”發病機制的理論探討

肺痹病名首見于《素問·玉機真藏論》:“病入舍于肺，名曰肺痹……發咳上氣。”《素問·痹論》云:“風寒濕三氣雜至，合而為痹也……五臟皆有合，病久而不去者，內舍于其合也……皮痹不已，復感于邪，內舍于肺……，煩滿喘而嘔。”結合《靈樞·百病始生》“風雨寒熱不得虛，邪不能獨傷人”，指出了虛邪在發病中的主導作用。肺氣虧虛是其發生發展中的重要環節。《類證治裁》云:“痹證，良由營衛先虛，腠理不密，風寒濕乘虛內襲，正氣為邪所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝滯，久而成痹。”瘀血是血液循行不暢或遲緩而出現的病理產物。“肺朝百脈”是指全身的血液都通過經脈而聚于肺，通過肺的呼吸進行氣體交換，然后再敷布于全身。若肺氣不足、肺中之血凝而留止產生瘀血，氣虛血瘀，臟腑經絡痹阻不通終成肺痹。外有邪氣侵襲，內有臟氣虧虛，氣為邪阻，不能宣行，氣血凝滯，臟腑經絡痹阻不通，引起了肺痹的發生。

綜上，肺痿、肺痹均責之于肺氣本虛，氣虛無力運行血液而致瘀，血因瘀而滯，肺因痹而痿，故認為氣虛血瘀是肺纖維化的基本病機，益氣活血應為治療肺纖維化的基本大法。

2 益氣活血類方藥治療肺纖維化的機制研究

2.1 抑制相關細胞因子的研究

細胞因子在肺纖維化中的作用是目前研究的熱點。大量細胞因子之間及其與炎癥細胞、肺臟組織細胞之間相互作用，發生一系列復雜的反應，加重肺組織炎癥或免疫損傷，刺激纖維母細胞分裂增殖，促進細胞外基質的產生和沉積。TGF-β是迄今發現的最強的細胞外基質沉積促進劑，它能作用于多個環節，刺激各種細胞外基質成分的合成和沉積。同時它還是一個強大的細胞增殖調節劑，可抑制蛋白水解酶的產生，使細胞外基質沉積進一步增加［6］。補陽還五湯是益氣活血法的代表方劑，王飛等發現，補陽還五湯能抑制BLMA5誘導的肺纖維化大鼠釋放TNF-α，并能減輕肺纖維化大鼠肺泡炎和纖維化程度，減少BALF中細胞總數，提示抑制TNF-α的釋放可能是補陽還五湯防治肺纖維化的機制之一［7］。芪丹顆粒由黃芪、丹參、川芎等藥物組成，具有益氣、活血、化瘀作用，研究發現芪丹顆粒能夠降低TGF-β1、TNF-α蛋白的表達，并減輕博萊霉素A5誘導的大鼠肺纖維化的程度［8］。益氣活血顆粒劑通過下調TGF-β1、TNF-α的表達而明顯減輕了肺間質纖維化程度［9］。

研究發現，轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)是致纖維化關鍵性的細胞因子，其介導的 Smad通路是纖維化發生的可能機制之一［10］。補陽還五湯可以明顯改善模型大鼠肺組織肺泡炎和肺纖維化程度，補陽還五湯能夠抑制IPF大鼠肺組織TGF-β1mRNA、Smad3 mRNA表達［11］。

2.2 抑制膠原蛋白及相關因子的表達

肺間質纖維化為肺損傷后間質過度修復使肺間質結締組織代謝失衡而使細胞外基質過度沉積所致，主要改變為膠原代謝失衡。膠原蛋白是細胞外基質中最豐富的結構蛋白，在肺泡炎階段或肺纖維化早期主要以III型膠原大量生成為主，此期屬于可逆期。當其轉變為慢性后則以I型膠原沉積為主，此時病理變化屬于不可逆改變期。芪丹顆粒(黃芪、丹參、川芎)能夠影響Ⅰ型和Ⅲ型前膠原mRNA的代謝和表達，減輕博萊霉素誘導的大鼠肺泡炎及肺纖維化的程度［12］。

2.3 抑制血管內皮生長因子及黏附因子表達

血管內皮生長因子(VEGF)是參與血管內皮細胞修復和促進血管形成的重要細胞因子之一，能促進內皮細胞的增殖、分化、誘導并形成大量新生血管［13］。益氣活血方(黨參、黃芪、丹參、水蛭)能夠降低肺纖維化模型大鼠肺組織中VEGF、Ang-2的分泌，抑制肺組織微血管新生，延緩肺纖維化進程，下調黏附分子ICAM-1、VCAM-1在肺組織中的表達［14］。

2.4 抗氧化性研究

脂質過氧化損傷在肺損傷和纖維化發生發展中發揮著重要作用［15］。檢測發現，IPF患者肺中的抗氧化物質(GSH、SOD、CAT)含量明顯減少，肺功能與機體氧化應激水平成負相關，證明肺組織中氧化/抗氧化失衡，導致氧化應激反應可能是IPF發病的機制之一［16］。丹芍化纖方(丹參、赤芍、黃芪、銀杏葉等組成)具有益氣活血作用，研究發現丹芍化纖方能夠改善肺纖維化大鼠肺泡炎及肺纖維化程度，降低肺組織中MDA含量及NF-κB蛋白表達，升高SOD酶活性［17］。

3 補氣、活血類中藥治療肺纖維化的機制研究

3.1 補氣藥治療肺纖維化的機制研究

Th1/Th2型細胞因子反應失衡是IPF的研究熱點之一。研究認為，在特發性肺纖維化中存在“Th2優勢”，即Th2型細胞因子反應占優勢，Th1型細胞因子相對不足。黃芪水提物、黃芪皂苷能夠升高肺纖維化大鼠肺組織IFN-γ/IL-4比值和IFN-γ、SOD含量，降低NO、MDA含量，提示黃芪水提物調節Th1/Th2型細胞因子的平衡及NO代謝及提高抗氧化能力，可能是其阻抑肺纖維化發生的機理之一［18］。彭清［19］發現，黃芪能夠抑制博來霉素所致的肺纖維化大鼠肺組織中基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)和金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)的表達。

3.2 活血藥治療肺纖維化的機制研究

當歸是多年生草本植物，具有補血活血作用，研究發現［20］當歸能夠減少大鼠彌漫性肺間質纖維化膠原蛋白含量，降低肺泡巨噬細胞NF-κB活性，降低TGF-βmRNA表達及其蛋白水平。血府逐瘀湯能夠減少肺纖維化模型大鼠羥脯氨酸(HYP)、膠原纖維含量，提高彈性纖維含量并降低血清MDA、HA含量，增加血清SOD活性。丹參聯合川芎嗪能夠減輕BLM致肺纖維化大鼠肺泡炎和肺纖維化程度，降低轉錄活化因子 1(STAT1)、細胞間黏附因子-1 (ICAM-1)、蛋白酪氨酸激酶-1(JAK1)，提示這可能是其抗肺纖維化的機制之一［21］。

4 小結

肺纖維化的發病機制尚未完全闡明，一般認為是一種多因素參與的疾病。中醫學認為其病名應屬于“肺痿”、“肺痹”范疇，其基本病機為“氣虛血瘀”。肺氣虧虛、肺失宣肅是肺纖維化發生的起始病機，瘀血阻肺是肺纖維化發展的病理關鍵，益氣活血法是治療肺纖維化的基本大法。

目前對于益氣活血法防治肺纖維化的實驗研究取得了一定的成果，無論是益氣活血類中藥方劑，還是補氣藥、活血化瘀類藥物均具有一定的抗肺纖維化作用。其作用機制通過抑制炎性細胞因子、抗氧化應激、抑制血管內皮生長因子及黏附因子、調節Thl/Th2型細胞因子平衡、調節MMPs/TIMPs比例等方面，具有多靶點多層次的作用特點。研究提示，益氣活血類中藥在防治肺纖維化方面有著良好的應用前景。但目前研究尚不夠深入，多停留在分子機制水平，諸多指標之間是否具有相關性尚不清楚，在以后的研究中應重點解決運用大規模、多中心、隨機對照臨床試驗明確益氣活血方藥抗纖維化作用，探討相關指標的內在聯系，明確益氣活血類中藥治療肺纖維化的作用機制。

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R56

A

1006-3250(2016) 01-0141-03

2015-05-19

國家自然基金面上項目(81373597);教育部高等學校博士學科點專項科研基金項目(20115132110002)

△指導老師

楊 昆，在讀博士，從事呼吸和老年病的中醫藥臨床與實驗研究。