中藥治療類風濕性關節炎的研究進展

蔡小玲

桂林醫學院附屬醫院藥學部，廣西　桂林　541001

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中藥治療類風濕性關節炎的研究進展

蔡小玲

桂林醫學院附屬醫院藥學部，廣西桂林541001

【摘要】類風濕關節炎是以關節滑膜炎和關節外病變為主要臨床表現的自身免疫性疾病，嚴重影響患者的生活質量和工作能力。由于RA的發病機制復雜，目前仍無法徹底治愈。在臨床用西藥治療RA的同時，中藥對于緩解和控制病情有明顯的效果，還能緩解和對抗化學藥物產生的毒副作用。筆者對近年來臨床治療RA常用中藥的應用進行綜述，以期為中藥治療RA提供參考。

【關鍵詞】類風濕關節炎；中藥；聯合用藥；研究進展

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以關節病變為主的慢性全身性自身免疫性疾病[1]。臨床主要表現為對稱性的多發關節炎，尤以手、足、指、趾、腕、踝等小關節最易受累。其關節癥狀特點為關節腔滑膜發生炎癥、滲液、細胞增殖、血管翳(肉芽腫)形成，軟骨及骨組織被破壞，最后可導致關節強直、畸形及功能障礙。本病呈全球性分布，是造成人類喪失勞動力和致殘的主要原因之一，我國的患病率為0.32%～0.36%左右[2]。RA的病因研究迄今為止尚無定論，其發病機制仍不清楚，目前認為其發病與遺傳易感因素、環境因素及免疫系統失調等各種因素綜合作用有關，目前仍然沒有一種能徹底治愈RA的方法和藥物，治療目的主要是減輕患者癥狀 、控制病情，提高患者生活質量和生存質量。當前在臨床上使用化學合成藥治療RA已取得了一定的療效，短期效果明顯，但不良反應多，易反復。在長期的臨床實踐中，中醫中藥在治療RA中積累了豐富的經驗，具有療效可靠，毒性低等優點。下面就常用的治療RA的單味中藥和中藥復方進行闡述。

類風濕關節炎在中醫學中屬“痹癥”的范疇，是由于正氣不足，復感外邪，致使經絡痹阻、氣血運行不暢、痰瘀互結，而引起的關節腫脹、疼痛、屈伸不利等癥狀的一類疾病[3]。臨床多以益氣活血、祛風除濕、散寒止痛、活血化瘀通絡等為治療的主要方法，用藥頻次較高的為祛風濕藥、補虛藥、活血化瘀藥、解表藥[4]，藥以溫性為主，多辛味，歸肝、肺經。

1單味中藥及其活性成分

近年來大量的研究表明，一些中藥如青風藤、雷公藤、白芍、威靈仙、川烏、草烏、附子、馬兜鈴、桑寄生、青蒿、獨活、細辛、淫羊藿、川芎等成分多樣，藥理作用廣泛，具有抗類風濕關節炎的作用。筆者將近年來研究較多的四個單味藥進行具體論述如下。

1.1青風藤防己科植物青藤Sinomeniumacutum(Thunb.)RehdetWils.和毛青藤Sinomeniumacutum(Thunb.)Rehd.etWils.var.cinereumRehd.etWil.的干燥藤莖。具有祛風濕、通經絡、利小便的功效，中醫運用它治療風濕疾病已有很長的歷史。青風藤主要含有生物堿類成分,此外還含有脂類、甾醇類等。生物堿類主要有青藤堿、雙青藤堿、四氫表小檗堿等，其中青藤堿是青風藤中主要的活性生物堿，具有抗炎、抗風濕、免疫抑制、鎮痛作用，在臨床上有較好的療效。有實驗表明青藤堿對大鼠佐劑性關節炎繼發病變有顯著抑制作用,炎癥大鼠關節浸液內NO,PGE2及細胞因子IL-1β,TNF-a水平顯著降低[5]；通過降低活動期類風濕關節炎患者血清中TNF-a,IL-1β的含量從而減少滑膜炎癥[6]；青藤堿可能通過抑制樹突狀細胞IL-12的分泌及其表面分子CD40，CD80，CD83，CD86和HLA-DR的表達，激活T細胞的能力，而達到治療類風濕關節炎的作用[7]；青風藤醇提取液能降低 CIA大鼠血清 IL-17、RANKL水平，升高OPG水平，降低RANKL/OPG，抑制破骨細胞生成，發揮抑制關節骨破壞作用[8]；有研究報道采用毛青藤治療類風濕關節炎1542例，總有效率為92%，達到了緩解癥狀、改善關節功能的作用[9]。正清風痛寧的主要成分是鹽酸青藤堿，已經廣泛運用在臨床上治療各類急、慢性風濕和RA，療效明顯[10-12]。

1.2雷公藤衛矛科植物雷公藤TripterygiumWilfardiiHook.f的根或根的木質部。具有祛風除濕、活血通絡、消腫止痛的功效，有調節免疫功能與抗炎的作用，同時還能改善血液微循環和降低外周血流的阻力，在臨床上廣泛用于治療類風濕關節炎和多種疾病[13]。雷公藤屬植物中的主要活性成分為生物堿類和二萜類。生物堿類主要有雷公藤定堿、雷公藤堿乙、雷公藤堿丁、雷公藤堿己等。二萜類有雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤丙素等。此外，還有雷公藤總苷、雷公藤多苷等。近年來由于其臨床療效明確，使得對雷公藤的研究越來越多，其毒副作用大大減輕，雷公藤幾乎成為治療RA的主要藥物之一[14]；雷公藤對炎性細胞因子，如前炎癥細胞因子、趨化因子、黏附分子、炎癥介質和血管內皮生長因子等有廣泛的抑制作用，對免疫細胞如 T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等有多方面調節作用[15]；有實驗觀察，利用不同劑量的雷公藤處理類風濕關節炎患者的PBMC，然后檢測處理前后細胞增殖活性和IL-6、TNF-α濃度的變化,結果發現，雷公藤能顯著下調PBMC的增殖活性，并且能明顯抑制IL- 6和TNF-α的分泌,說明雷公藤可能通過抑制RA患者PBMC功能和細胞因子活性，在治療RA、阻止其病程進展過程中發揮了重要的作用[16]；大量的臨床和實驗研究表明，雷公藤多甙在治療RA上療效較好，能明顯改善關節部位的腫脹程度，緩解癥狀，治療RA的有效率達到了90%以上[17-18]。雷公藤的不良反應主要表現為消化系統和生殖毒性。

1.3白芍為毛茛科植物芍藥PaeonialactifeoraPall.的根。具有平抑肝陽、養血斂陰、柔肝止痛的功效。白芍主要的化學成分有芍藥苷、芍藥內酯苷、苯甲酰芍藥苷、羥基芍藥苷等，總稱為芍藥總苷。有實驗證明其能調節機體的細胞免疫、體液免疫及巨噬細胞的功能，有抗炎、保肝及明顯的鎮痛作用。芍藥苷能抑制關節腫脹，抑制AA大鼠腹腔巨噬細胞產生IL-1、TNF-ɑ、PGE2[19]；白芍總甙可以降低患關節炎的大鼠的外周血T細胞RANKL，從而抑制破骨細胞的分化[20]；觀察白芍總甙粉針劑對大鼠或小鼠急性、亞急性炎癥反應、免疫性炎癥反應和小鼠醋酸所致的扭體反應的影響，都具有較好的抗炎和鎮痛作用[21]；通過CIA動物模型實驗結果看到，白芍總苷對CIA大鼠的足爪腫脹和多發性關節炎程度有明顯的抑制作用，并且可明顯降低CIA大鼠關節指數(P<0.05)，表明其有明顯的抗炎消腫的作用[22]；長期的中醫臨床觀察和動物毒性研究顯示白芍總甙的毒副作用小，安全范圍大[23]。隨著研究的不斷深入，白芍的使用將會有更廣闊的前景。

1.4威靈仙為毛茛科植物鐵線蓮屬威靈Ciclnatischinensisosbeckr、棉團鐵線蓮ClematishexapetalaPall. 或東北鐵線蓮ClematismanshuriaRupr的干燥根及根莖。具有祛風除濕、通絡止痛、消骨鯁的功效。主要有效成份為白頭翁素、原白頭翁素、威靈仙皂苷等，臨床上用于治療風濕痹痛、肢體麻木，屈伸不利等。現代藥理學表明，威靈仙醇提取物有消炎作用，它能抑制一組與炎癥產生有關的酶，這些酶是環加氧酶-1(COX-1)，環加氧酶-2(COX2 )，磷脂酶A2(PLA2 )，5-脂肪氧化酶(5-LO)，12-脂肪氧化酶(12-LO)。PLA2能催化自由花生四烯酸從細胞膜釋放，由12-LO和COX催化其進一步代謝形成一系列重要的炎癥介質，從而引起炎癥和疼痛的產生及血管膨脹，通過抑制這些酶的活性來抑制這些炎癥因子的生物合成，進而阻止炎癥和疼痛的產生，松弛血管平滑肌[24]；選用常用的炎癥試驗，顯示威靈仙總皂苷能明顯延長小鼠熱板痛閾時間,減少醋酸致小鼠扭體次數, 減輕二甲苯致小鼠耳腫脹程度,對大鼠雞蛋清誘導的足腫脹及棉球誘導的大鼠肉芽腫均有顯著的抑制作用，結果表明其具有顯著抗炎、鎮痛作用[25]。通過實驗觀察，威靈仙總苷對關節炎大鼠的原發性和繼發性足跖腫脹的抑制都有顯著性作用, 同時對 IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a和 PGE2有抑制作用或趨勢[26]。通過威靈仙總皂苷對正常小鼠T淋巴細胞、原發性佐劑性關節炎大鼠血清細胞因子(IL-1β、IL-2、TNF-a)以及原發性佐劑性關節炎大鼠腫脹足內 PEG2的影響的實驗發現，威靈仙總皂苷可能是通過抑制T細胞的過度增殖抑制細胞因子和PEG2來發揮抗RA的作用[27]。

2中藥復方

中藥復方治療RA從古至今一直以來都占有很重要的地位，通過藥物配伍，可優勢互補，增效減毒，提高療效。臨床上可根據病情辨證論治，更體現了中醫的特色和精髓。治療RA常用的中藥復方有大防風湯、獨活寄生湯、烏頭湯、甘草附子湯、桂枝附子湯、葛根湯等。來源于《和劑局方》的大防風湯是治療類風濕性關節炎驗方之一,由黃芪、蒼術、當歸、地黃、杜仲、芍藥、防風、川芎、人參、附子 、羌活、牛膝、大棗 、干姜和甘草組成，有實驗采用Ⅱ型膠原誘發 NIH小鼠關節炎模型,對大防風湯顆粒進行了研究，結果表明大防風湯對于Ⅱ型膠原纖維誘導的關節炎動物模型具有明顯的免疫抑制作用[28]；來源于《備急千金要方》的獨活寄生湯由獨活、桑寄生、白芍、地黃、黨參、川續斷、川牛膝、當歸、茯苓、秦艽、川芎、防風、桂枝、甘草組成，具有祛風濕、止痹痛、益肝血的功效，為治療痹證日久，正氣不足之證的常用方劑。通過觀察獨活寄生湯對大鼠佐劑性關節炎足跖腫脹度具有良好的抑制作用，對熱痛閾具有良好的延長作用，可明顯降低佐劑性關節炎大鼠血清中 5-HTP 和 5-HIAA 的含量，表明獨活寄生湯對大鼠佐劑性關節炎具有良好的抗炎鎮痛作用[29]；烏頭湯來源于《金匱要略》，由制川烏、白芍、麻黃、炙甘草、黃芪組成，有溫經祛寒，除濕止痛的功效。現代臨床中，常用于治療類風濕關節炎及各種疼痛病癥[30-31]。采用大鼠慢性關節炎癥痛模型進行烏頭湯干預治療研究發現，烏頭湯對炎癥痛大鼠冷板痛、機械痛、熱輻射痛等痛閾值都有明顯降低，提示烏頭湯有鎮痛作用[32]；《傷寒論》的甘草附子湯，由甘草、附子、白術、桂枝組成，有溫經散寒，祛風除濕的功效，主要用于風濕、類風濕關節炎，能明顯抑制CIA大鼠的關節腫脹率，降低血清唾液酸(SA)、IL-2、TNF-a的水平，能顯著改善關節滑膜組織的病理學形態[33]。

3中藥外治

中藥外治是中醫學的重要組成部分，也是治療RA的一種方法。為體表直接給藥，藥力直達病處，起到活血化瘀、通經活絡的功效，避免了內服藥帶來的毒副作用，同時熱作用還能緩解肌肉痙攣，使神經興奮性降低。主要有熏蒸、敷貼、泡洗、按摩、針灸等。有研究運用中藥熱敷結合針灸治療寒濕阻絡型RA，觀察12周，患者的臨床癥狀得到明顯改善，療效顯著[34]；有研究采用內服加中藥熏蒸治療RA，臨床癥狀的改善明顯優于僅用內服藥的，提高了療效，縮短了病程[35]；有研究在中西聯合用藥治療基礎上加用中藥泡洗，觀察到在緩解患者臨床癥狀、提高生活質量方面均優于對照組[36]；有研究表明中藥復方溫熱加工外治RA，通過溫熱作用，結合藥物性能，通暢氣血，活血化瘀，達到緩解關節痙攣，消腫止痛的目的[37]。

4聯合用藥治療

目前，由于西藥治療RA不良發應較多，臨床上經常在常規的西藥治療基礎上聯合中藥治療，都取得了滿意的療效，值得推廣應用。有研究通過對10年來國內外發表的有關中西醫治療RA的文獻進行分析，結果表明中西醫結合治療RA的療效優于單純西藥治療，并且能明顯減輕單純西藥治療而產生的毒副作用，增強了用藥的耐受性[38]。正清風痛寧腸溶片聯合西藥強的松、雙氯芬酸鈉腸溶片、甲氨蝶呤治療類風濕關節炎，經臨床觀察能顯著降低疾病的活動性，使臨床癥狀得到緩解，恢復關節功能，效果顯著[39]；中藥羌防通痹方(羌活、防風各20g,獨活、當歸、威靈仙、土鱉蟲各15g，桂枝10g,蜈蚣2條，木香9g，桃仁9g，隨癥加減)，聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎可明顯改善患者臨床癥狀，二者聯用不僅能增強療效，還能減少藥物不良反應[40]；有研究報道，患者在使用西藥塞來昔布、甲氨蝶呤治療后，癥狀、體征、實驗室檢查均有改善，但在此基礎上同時加服中藥烏頭湯(雞血藤50g，制草烏10g，制川烏10g，黃芪30g，白芍30g，麻黃10g，炙甘草15g，蜂蜜60g，隨癥加減)，治療后患者病情改善更加明顯，重癥患者減少,改善了患者的生活質量，表明中西藥聯合用藥療效好于單純的西藥[41]；雷公藤多苷聯合來氟米特治療老年活動性RA的效果比單獨使用來氟米特的效果更好[42]。

5小語

近年來,對治療RA的研究和探索在不斷地深入，臨床期待著更具療效的新藥的開發與應用。西藥因長期服用毒性較大，不良反應較多，而中藥治療RA歷史悠久，療效較好，隨著科學技術的發展，對中藥的研究也在日趨成熟，中西醫結合治療RA，顯著改善了患者的病情，提高了療效，降低了西藥的毒副作用，預示著中醫藥與現代醫學的有效結合將成為今后治療RA的重要環節，具有廣闊的前景。

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作者簡介：蔡小玲，副主任藥師，中藥臨床。E-mail:516442235@qq.com

【中圖分類號】R593.22

【文獻標志碼】A

【文章編號】1007-8517(2016)10-0039-03

(收稿日期：2016.03.22)