雷公藤類藥物對類風濕關節炎相關細胞因子IL-10和IL-17影響的研究進展

俸一然 許東云 郭小冰 張莉梅

昆明醫科大學第一附屬醫院中醫科,云南 昆明 650032

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雷公藤類藥物對類風濕關節炎相關細胞因子IL-10和IL-17影響的研究進展

俸一然 許東云*郭小冰 張莉梅

昆明醫科大學第一附屬醫院中醫科,云南 昆明 650032

雷公藤類藥物的研究與應用一直是類風濕關節炎治療的重點，其在臨床上療效顯著。且對類風濕關節炎相關細胞因子IL-10和IL-17的影響越來越受重視。通過從細胞水平探討雷公藤類藥物在抗骨破壞方面的優勢及最新的對類風濕關節炎細胞水平研究的論證，可進一步探索雷公藤類藥物配方的增效減毒機制，為植物藥開發、推廣與運用提供更可靠的依據。

雷公藤；類風濕關節炎；尪痹；IL-10；IL-17

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種以累及周圍關節為主,多系統性、炎癥性自身免疫性疾病。以慢性、對稱性、周圍性多關節炎性病變為主要特征，以關節疼痛、酸楚、腫脹、重著、屈伸不利、變形為主要臨床表現[1]。國家中醫藥管理局《中醫病證診斷療效標準》[2]中確定其病名為“尪痹”，歸屬于中醫“痹病”范疇，寒濕之邪侵入腎累及于肝是其特點，中醫基本證型為寒濕夾瘀。基本病理改變為滑膜炎[3]，關節滑膜炎癥和增生，形成絨毛突入關節腔，對關節軟骨、軟骨下韌帶及肌腱等組織造成侵蝕，并對關節軟骨、骨和滑膜囊造成破壞；導致關節畸形和功能喪失，嚴重影響患者勞動力和生活質量。

治療類風濕關節炎的藥物現有：改善病情抗風濕藥、非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、生物制劑及植物藥等[4]。我國有豐富的植物藥資源，近來植物藥層出不窮，無論在分子實驗還是臨床階段，都顯出明顯療效[5-6]。雷公藤類藥物的研究與應用一直是類風濕關節炎中醫治療的重點，其在臨床上療效顯著，且對類風濕關節炎相關細胞因子IL-10和IL-17的影響越來越受重視[7]。筆者就這一方面作如下綜述。

1 IL-10和IL-17在類風濕關節炎中的表達及意義

目前公認類風濕關節炎是一種由抗原驅動T細胞[8]，特別是輔助性T細胞[9]介導的自身免疫性疾病，在活動期具有暴戾性、頑固性、侵蝕性[10]。研究表明[11]破骨細胞在類風濕關節炎骨質破壞的病理機制中發揮著重要作用，NKL-OPG系統的失衡，破骨細胞的增殖、活化是導致骨損傷和骨代謝紊亂的重要因素，也是類風濕關節炎骨侵蝕的關鍵。研究顯示這一系統受多種細胞因子的調控，如IL-1、IL-17、TNF-α等，它們通過介導NK信號，促進破骨細胞形成而影響NKL-OPG系統平衡。其中IL-17[12]作為近來新發現的一種致炎因子，主要由活化的記憶性CD4+T細胞[13]分泌，可誘導滑膜細胞分泌血管內皮生長因子、肝細胞生長因子、血小板源性生長因子、血管生成素-2等多種細胞因子,使血管增生、滑膜增厚、血管翳形成，最終導致關節炎癥及骨破壞加重[14-15]。反之細胞因子IL-10等則阻斷NKL-OPG系統的信號，抑制破骨細胞形成[16]，IL-10由巨噬細胞、肥大細胞等多種細胞分泌[17],通過抑制IFN-γ、TNF-α等細胞因子產生和CD4、CD8協同刺激因子表達[18],減弱抗原提呈功能，下調共刺激分子和粘附分子表達，誘導細胞無能與凋亡，轉化效應T細胞為調節細胞，控制T細胞對自身抗原或異體抗原的過度反應，表現出其抗炎性。另有研究報道類風濕關節炎發病與Th1/Th2失衡有關[19-20],而IL-10和IL-17正是Th1/Th2平衡的關鍵點[21]。因此觀察藥物作用于類風濕關節炎后血清IL-10及IL-17的表達，可以為該藥從細胞因子及分子生物學角度提供抗骨破壞影響機制的理論依據。

2 雷公藤類藥物對IL-10和IL-17的影響

雷公藤[22]為衛矛科植物雷公藤的根、葉及花。其主要成分雷公藤堿、雷公藤次堿、雷公藤寧堿、雷公藤晉堿等生物堿，此外還含二萜類、三萜類、倍半萜類及衛矛醇、衛矛堿等[23]，具有殺蟲、消炎、解毒作用。其單體提取物主要有[24]雷公藤多甙、雷公藤多苷、雷公藤甲素、雷公藤內酯醇。研究表明[25-26]雷公藤在臨床上對風濕性關節炎、類風濕關節炎等方面療效顯著，具有抗炎、免疫抑制、抗生育、抗腫瘤、抗菌、止痛等活性。

2.1 雷公藤提取物對IL-10和IL-17的影響 雷公藤多甙能上調IL-10水平，抑制CD4+T細胞功能，改善CD8+T細胞功能，下調CD4/CD8比例，活化血清和關節浸液中Th2類細胞以抑制關節炎癥[27]。并通過增加IL-10含量抑制DC內IL-12p40 mRNA的轉錄影響免疫應答[28]。同時PK-PD模型研究表明[29]雷公藤多甙能通過抑制IL-17水平起抗類風濕關節炎作用。

雷公藤多苷具有上調IL-10水平[30]，調節免疫系統Th1和Th2的平衡起抗炎和抑制免疫作用。另雷公藤多苷通過降低IL-17表達[31]，使HMGB1在組織中的水平接近或者達到正常標準，起到治療類風濕關節炎的作用。

雷公藤甲素能上調IL-10以抑制NF-KB的表達[32]和恢復γδT細胞免疫功能[33]，恢復紊亂的免疫功能。另雷公藤甲素通過降低IL-17表達以抑制Th17細胞的分化[34]，保護PG490MMP和聚集蛋白聚糖酶[35]以保護軟骨、抑制免疫和抗炎。

雷公藤內酯醇能上調外周血清和關節腔中IL-10水平，抑制炎性細胞侵潤、滑膜組織增生和血管翳形成，減輕骨破壞[36]。且其對不同基因型PBMC分泌IL-10的抑制作用程度不同，這種不同與骨關節破壞密切相關[37]。另雷公藤內酯醇通過抑制IL-17分泌和FLS增殖[38]，以抑制COX2/PGE2軸和Thl7細胞的分化[39]，調節紊亂的免疫。

2.2 雷公藤類復方藥物對IL-10和IL-17的影響 雷公藤多苷協同金雀異黃素[40]使用能顯著改善模型大鼠關節炎指數及關節腫脹度。其對IL-10表達的抑制作用優于甲氨喋呤，提示雷公藤協同植物雌激素使用可顯著提高現有抗類風濕藥物的療效。

雷公藤甲素協同甘草酸[41]使用能保持良好的療效，并減少雷公藤甲素用量，從而減輕其毒副作用的發生，其機制與上調IL-1O水平，減輕異常免疫反應有關。

2.3 昆明山海棠對IL-10和IL-17的影響 昆明山海棠[42]與雷公藤同屬衛矛科雷公藤屬植物,記載于蘭茂著作《滇南本草》中，又名火把花根、六方藤、金鋼藤、紫金皮等,該植物資源豐富,廣泛分布在我國西南地區。臨床上主要用作免疫抑制劑,具有散寒除濕、舒筋活絡、清熱解毒之功效[43]。

昆明山海棠與雷公藤在化學結構及藥理作用方面相似，具有抗炎、調節免疫、抗腫瘤等作用[44]。研究表明[45]，昆明山海棠與雷公藤比較具有毒性小、安全范圍大、藥源豐富的優點，其毒性至少較雷公藤小10倍[46]，雖然臨床報道可引起閉經、胃腸反應、生殖毒性等，但副作用較小，且多為暫時現象[47]，而薄層層析檢查認為[48]，雷公藤(尤其是根皮)中的二萜內酯類化合物的含量較高，毒性較大。

昆明山海棠通過下調IL-17水平以阻止破骨細胞血管翳和滑膜的增生[49]，避免骨質和關節的破壞。機制可能為抑制CD4+T細胞在滑膜炎癥中的重要作用，降低CD4+/CD8+的比值[50]，抑制滑膜關節的遲發型超敏反應[51]，從而表現出免疫抑制作用。

因此相較于雷公藤，昆明山海棠作為云南省的道地藥材，具有更加廣闊的發展前景。

3 雷公藤類藥對類風濕關節炎治療的回顧與展望

20世紀70年代起全國名老中醫舒尚義教授開始對類風濕疾病進行深入探索研究，虛心向民間醫生求教，從民間治療風濕痹病中受到啟發。對治療病例進行逐一篩選[52]，肯定了昆明山海棠對類風濕關節炎治療作用，遂重點展開了對云南特產中草藥衛矛科“雷公藤”屬植物“昆明山海棠”系統的藥理、組化分析和臨床研究[53-54]。通過基礎研究，確認該藥具有明顯的調節免疫及抗炎消腫鎮痛作用，且能抑制結締組織增生和抗異體移植。后率先將昆明山海棠用于治療類風濕關節炎等多種自身免疫性疾病，并收到了良好的效果。此項研究曾獲全國醫藥衛生系統科學大會授獎。

1979年舒尚義教授主持研制出“昆明山海棠片”，通過鑒定后投入批量生產，藥物暢銷全國，受到醫界及患者廣泛好評，并榮獲云南省科技成果二等獎。此后國內外有大批學者開始更深入研究昆明山海棠[55-56]，有了對其單體提取物如“雷公藤多苷、雷公藤多甙、雷公藤甲素”等的研究及開發利用。它們治療類風濕關節炎的效果被普遍認可，但這些藥物對胃腸道、肝腎功能的損傷及對血液系統、神經系統及育齡期婦女月經的影響，限制了這些藥物的推廣和使用[57-58]。

為探討增效減毒機制，舒尚義教授認真研習《內經》、《滇南本草》等古代醫家經典，遵古而不泥古，結合多年實驗及臨床經驗[59-61]，得出結論：“尪痹”雖有風痹、濕痹、著痹等分型，但病因病機總離不開寒濕二邪[62]。風寒濕為患，以寒為主是“尪痹”的主要病因，且以寒濕夾瘀[63]為其基本型。并依此創出抗風濕靈“復方昆明山海棠片”的前身“寒濕方”。并對其進行相應的臨床研究[64]，證明其對“尪痹”有更確切的療效且毒副作用減輕。

舒尚義教授在“寒濕方”的基礎上進一步研制出“復方昆明山海棠片”，并完成包括一般藥理實驗、免疫實驗、抗炎鎮痛實驗及急性、慢性毒理實驗等相關基礎實驗研究[65]，及二期臨床雙盲觀察[66]。經臨床研究及實踐證明，“復方昆明山海棠片”對類風濕關節炎具有確切療效，且副作用少，特別是能降低胃腸道反應及婦女閉經的發生，此項研究獲云南省1999年度中醫藥科技成果獎。“復方昆明山海棠片”中昆明山海棠為衛矛科植物昆明山海棠Tripteryglum hypoglaucum(Kvl．)Hutch．的全株，始載于公元1476年明朝蘭茂所著的《滇南本草》，書中稱其“味辛，性溫，有小毒。入肝脾十二經，行十二經絡”，具有“治筋骨疼痛，風寒濕痹，麻木不仁，癱瘓痿軟，濕氣流痰”等的功效[67]，為拉祜族、哈尼族、彝族等常用藥，彝藥名為——妹姑班[68]，其在全方中為君藥。在中醫辨證論治理論指導下，全方共奏散寒除濕，消瘀解毒之功，與現代寒濕瘀毒蝕骨理論主旨一致；并依據嚴格君臣佐使配伍原則配伍了能調節臟腑氣血陰陽的藥物，使全方藥物毒副作用減輕，通絡止痛壯骨作用加強。

總之,為進一步探索雷公藤類藥物配方的增效減毒機制，推動植物藥開發、推廣與運用。筆者認為有必要從細胞水平探索雷公藤復方制劑在抗骨破壞方面的優勢及機制。研究抗風濕靈“復方昆明山海棠片”對類風濕關節炎大鼠血清破骨細胞抑制因子IL-10及破骨細胞分泌因子IL-17的影響，能提供最新醫學對類風濕關節炎細胞水平研究的論證，為臨床治療提供更可靠的依據。

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(編輯：梁志慶)

Advances in Effects of Tripterygium Drugs about the Related Cytokine IL-10 and IL-17 on Rheumatoid Arthritis

FENG Yiran XU Dongyun*GUO Xiaobing ZHANG Limei

The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kuming 650032,China

The researches and applications of Tripterygium drugs has been the focus of the treatment on rheumatoid arthritis,its clinical curative effect is really distinct and Tripterygium drugs about the related cytokine IL-10 and IL-17 on rheumatoid arthritis receives more and more attention. The purpose of this paper is to through the discussions of Tripterygium drugs in advantages of resistances to bone destruction and the latest medical researches on rheumatoid arthritis in cellular level, so we can provide more reliable basis for further exploration of mechanism about Tripterygium drugs formula to improve effect and decrease toxicity, development,popularization and application in plant medicine.

Tripterygium;Rheumatoid Arthritis;Wang-arthralgia;IL-10;IL-17

2016-06-28

2014年云南省衛生科技計劃項目 項目編號：2014NS191。

俸一然(1991-)，男，漢族，碩士研究生，研究方向為中西醫結合診治風濕類疾病。E-mail:1169284821@qq.com

許東云(1961-),女，漢族，本科，主任醫師，研究方向為中西醫結合診治風濕類疾病。E-mail:xudongyun534@163.com

R285

A

1007-8517(2016)19-0097-05